Nature子刊：许琛琦/施小山团队阐述免疫受体的近膜静电调控理论

通过近膜静电网络，BRS调节了免疫受体的磷酸化、泛素化、液液相分离、机械信号转导等过程。具体而言，BRS-脂质静电相互作用可以将免疫受体内磷酸化位点和泛素化位点屏蔽在膜内，从而限制免疫受体的基底信号和泛素化；同时，这类相互作用可以将免疫受体与信号分子PI(4,5)P2预组装，保证免疫受体处于 整装待发 状态。研究发现，BRS与PI(4,5)P2的相互作用，对免疫受体的机械响应至关重要。配体结合受体后，可能诱导受体的构象变化以及膜环境变化，引发BRS及周围序列的膜解离；随后BRS通过静电相互作用迅速招募功能蛋白质，并可能形成具有液液相分离特性的信号小体，介导免疫受体信号的触发与放大。此外，BRS膜解离后，也会诱导泛素化位点的暴露，从而产生基于泛素化的降解或者信号调控。

BRS突变与疾病的相关性

BRS相关突变导致人类疾病的例子已经被广泛报导。UniProt数据库已经包含了多个致病的BRS突变。这些突变导致碱性残基的丢失或增加，从而改变信号转导过程。例如，IL-23R R381Q与IGHG1 G396R的致病机制已经被详细研究。丢失正电的IL-23R R381Q突变会导致IL-23R信号减弱，降低免疫反应，从而降低炎症风险，但却增加感染风险。与之相反，获得正电的IGHG1 G396R突变则会导致IgG BCR信号增强，提升免疫反应，从而增加自身免疫风险，但却降低感染风险，同时在癌症病人中展示了更好的免疫治疗响应。

BRS的转化应用前景

BRS的转化研究集中在两个方面：天然免疫受体中BRS的信号调控；以及利用BRS设计合成免疫受体。例如，甾醇代谢物7 -羟基胆固醇可以削弱细胞膜脂质分子的排列致密性，帮助TCR信号亚基CD3ε的BRS更好地与膜结合，进而抑制了TCR的磷酸化。该机制已被用于TCR-T的细胞制备中，通过抑制TCR的基底信号来提升记忆细胞的比例，提高免疫治疗的长效性。另一方面，BRS已经被用于细胞治疗中，在二代CAR分子中加入CD3ε信号区后形成的E-CAR分子具有更好的信号转导能力。其中BRS可以通过cation- 键的方式介导液液相分离的产生，帮助细胞形成更成熟高效的免疫突触，从而提升E-CAR-T细胞的抗原敏感性和长效性。值得一提的是，BRS对于另一种合成受体SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor）的高效信号转导同样至关重要。

未来方向

膜蛋白中拥有种类丰富的BRS库。但是在当前阶段，对BRS信号转导机制的理解以及应用仍然十分有限，未来还有一系列重要的问题亟需解决。例如，BRS是否可以分成多个亚类？不同的亚类是否有具有不同的信号调节模式？各类BRS突变如何导致人类疾病？如何理性操控BRS信号或者理性设计含有BRS的合成受体？这些问题的解答将极大地提升我们对免疫系统的认识并帮助免疫疗法的开发。

中国科学院深圳先进技术研究院施小山研究员为第一作者兼共同通讯作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员为通讯作者。该研究获得了国家科技部，上海市科学技术委员会，中国科学院以及深圳合成生物学创新研究院的支持。