Nature:冯亮团队解析人源线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其小分子抑制机制 |
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来源:生物世界 2025-03-09 14:38
该研究利用冷冻电镜技术解析了人源线粒体丙酮酸转运蛋白(MPC)的多种构象状态,并揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解 MPC 功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础。线粒体丙酮酸转运蛋白(MPC)是连接细胞溶质糖酵解和线粒体氧化磷酸化的中心代谢物,负责将丙酮酸转运进入线粒体基质。因此,它充当着关键的代谢 守门人 ,在细胞代谢中发挥着基础性的作用。此外,MPC 还是治疗、非酒精性脂肪性肝炎以及神经退行性疾病药物的关键靶点。
然而,尽管 MPC 在生理和医学中发挥重要作用,但其转运功能的分子机制以及药物如何抑制 MPC,目前仍不清楚。
斯坦福大学冯亮团队(何峥、张建秀为共同第一作者)在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为:Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism的研究论文。
该研究利用冷冻电镜技术解析了人源线粒体丙酮酸转运蛋白(MPC)的多种构象状态,并揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解 MPC 功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础,是线粒体转运研究的一项重大进展。
在这项最新研究中,研究团队成功表达并纯化了人源 MPC1-MPC2 复合物,并利用冷冻电镜(cryo-EM)技术解析出多组高分辨率蛋白复合物结构,从而确定了这一重要转运蛋白的结构,描绘了其底物结合位点和易位途径,并揭示了其主要构象状态。这些结果解决了长期以来关于 MPC 拓扑结构和寡聚状态的问题,提供了其在转运过程中的分子变构机理,为深入理解其功能机制提供了关键数据。
接下来,研究团队进一步分析了 MPC 的三种小分子抑制剂 UK5099、AKOS005153046和噻唑烷二酮(TZD)衍生物 GW604714X 与其结合及发挥抑制作用的机制。
这些发现为理解 MPC 的功能提供了分子基础,并为开发更有效的靶向 MPC 的治疗试剂铺平了道路。
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