Nature子刊：北京协和医院冷泠团队开发皮肤类器官，鉴定出手足口病特异性抑制剂

来源：生物世界 2025-03-18 09:53

这项研究表明，人类诱导多能干细胞来源的皮肤类器官（hiPSC-SO）可作为研究皮肤传染病的感染疾病模型，为筛选药物以确定候选病毒治疗药物提供了宝贵资源。

中国医学科学院冷泠团队在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：A skin organoid-based infection platform identifies an inhibitor specific for HFMD的研究论文。

该研究开发了一种基于人类诱导多能来源的皮肤类器官（hiPSC-SO）感染平台，成功鉴定出了手足口病（HFMD）的特异性抑制剂。

在过去的十年中，EV-A71 已成为亚太地区公共卫生的严重威胁。不幸的是，目前还没有特异性的抗病毒药物可以用于临床治疗这种感染。因此，我们需要合适的细胞和动物模型来更好地了解 EV-A71 的发病机制，并帮助开发有效药物。

迄今为止，还没有任何一种 EV-A71 动物模型能够再现人类疾病的所有方面。这些模型可能在 EV-A71 感染人类的组织嗜性、主要病毒复制位点和疾病表现方面表现出多样性。因此，迫切需要开发新技术来发现新的靶点和评估潜在的治疗方法和药物。

人类多能干细胞（hPSC）在体外具有自组织形成复杂类器官（Organoid）的能力，这些 3D 类器官模拟了人类天然器官的结构和功能，能够在体内模拟器官发育和疾病。近年来，多种人类类器官模型被建立，为体外疾病研究提供了新的 3D 平台。

体外模型对于理解疾病的发病机制和开发治疗靶点以减轻传染病对公众健康的有害影响至关重要。由于传统的 2D 细胞模型不能在器官水平上准确模拟复杂的微环境，而体内动物模型则表现出物种差异，人类干细胞来源的类器官成为一种很好的替代方法。

由人类多能干细胞生成的皮肤类器官由复层表皮、富含脂肪的真皮、色素毛囊、皮脂腺以及由神经元和雪旺细胞组成的神经束组成。皮肤类器官已被应用于 SARS-CoV-2、猴痘病毒及金黄色葡萄球菌等微生物感染模型，显示出其作为研究病原体感染机制和评估药物疗效的工具的强大潜力。因此，利用皮肤类器官可以成为研究 EV-A71 感染对皮肤和神经系统影响的有力策略。

在这项最新研究中，研究团队以人类诱导多能干细胞来源的皮肤类器官（hiPSC-SO）作为 EV-A71 感染的模型，首次构建了 EV-A71 感染皮肤类器官的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和蛋白质组学分析，以研究 EV-A71 感染的毒力、分子特征和发病机制，发现了皮肤类器官内的多种细胞类型，包括表皮细胞、毛囊细胞、成纤维细胞和神经细胞，均表达 EV-A71 受体，并且易受 EV-A71 感染，并进一步揭示了其中成纤维细胞和表皮细胞是 EV-A71 的主要靶细胞，EV-A71 感染可降解细胞外胶原蛋白，从而可能加速皮肤衰老。

该研究还发现，EV-A71 可通过细胞自噬以及整合素/Hippo-YAP/TAZ 信号通路介导表皮细胞损伤，从而促进祖细胞的过度增殖，可能促进肿瘤发生。

基于这一发现，研究团队确定了一种与自噬相关的蛋白质HMGB1为 EV-A71 的药物靶点，并发现了一种抑制剂 NSC167409，其在体外和体内模型中均表现出显著抑制EV-A71 复制，并减轻炎症和祖细胞异常增殖。

总的来说，这项研究表明，人类诱导多能干细胞来源的皮肤类器官（hiPSC-SO）可作为研究皮肤传染病的感染疾病模型，为筛选药物以确定候选病毒治疗药物提供了宝贵资源。

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