在体内直接生成CAR |
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来源:生物世界 2025-03-22 10:45
该研究开发了一种 T-FVLPmCAR,它模拟了 HIV 的活性识别和膜融合机制,能够高效且特异性地将 CAR mRNA 递送至人类 T 细胞。华南理工大学王均教授、许从飞副教授等人在Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为:Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human cells的研究论文。
该研究利用 HIV 病毒的 T 细胞特异性融合,开发了一种T 细胞特异性融合病毒样颗粒(T-FVLP),能够模拟 HIV 病毒,高效地将CAR mRNA 递送到 T 细胞中,从而在体内产生人类CAR-T 细胞。
小鼠模型实验显示,T-FVLPmCAR能够在体内生成足够的 CAR-T 细胞并有效治疗,且不会引发细胞因子释放综合征及神经毒性等副作用,从而为传统的 CAR-T 生产提供了一种可扩展的、更安全的替代方案。
人类缺陷病毒(HIV)是导致人类的病毒,是一种由包膜、衣壳和 RNA 组成的 RNA 病毒,能够感染人类 CD4+ T 细胞。HIV 病毒上的包膜糖蛋白 gp160 能够识别 T 细胞上的 CD4 分子,从而促进病毒包膜与 T 细胞膜的融合。这一过程使得由衣壳蛋白 gag 装载的基因组 RNA 能够直接递送至 T 细胞的细胞质中,从而绕过了内吞作用途径。此外,还有研究证实,一种突变的 gp160 能够靶向 CD4+和 CD8+T 细胞,这扩大了对不同 T 细胞亚群的靶向潜力。
因此,HIV 是一种天然的 RNA 药物载体,具有独特的递送方式,通过细胞靶向膜融合机制,能够特异且高效地将 RNA 递送至 T 细胞中。
在这项新研究中,研究团队利用 HIV 病毒的膜融合机制,设计了一种 T 细胞特异性融合病毒样颗粒(T-FVLP),能够模拟 HIV 病毒,高效地将CAR mRNA 递送到 T 细胞中(T-FVLPmCAR),从而在体内产生人类CAR-T 细胞。T-FVLP 呈球型囊泡状结构,直径为 97.2 纳米,生产效率为 1 107个 293TB2M / 细胞产生 1.5 109个T-FVLP 颗粒。
T-FVLPmCAR 在其表面展示一种突变型包膜糖蛋白 gp160,并通过衣壳蛋白 Peg10 装载 CAR mRNA。突变型 gp160 能够特异性识别人类 T 细胞,并启动 T-FVLPmCAR 与 T 细胞膜的融合,从而将 CAR mRNA 直接递送至 T 细胞的细胞质中,以生成人类 CAR-T 细胞。
每只小鼠通过系统注射T-FVLPmCAR,只需低于 1 微克的 anti-CD19 CAR mRNA,即可在小鼠体内产生足够的 CAR-T 细胞来治疗 B ,且不会引发细胞因子释放综合征及神经毒性等副作用。
总的来说,该研究开发了一种 T-FVLPmCAR,它模拟了 HIV 的活性识别和膜融合机制,能够高效且特异性地将 CAR mRNA 递送至人类 T 细胞。这种策略能够实现体内瞬时人类 CAR-T 细胞的生成,从而提高 CAR-T 细胞疗法的效率和安全性。
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