帕金森病的“破局者”!Science：科学家首次揭示PINK1蛋白结构，为治疗带来新希望

来源：100医药网 2025-03-31 11:38

在一项新的研究中，研究人员取得重大突破：他们确定了有史以来第一个与线粒体结合的人类PINK1结构。这一发现可能有助于为这种目前尚无治愈方法或药物阻止其进展的疾病找到新的治疗方法。

帕金森病是一种隐匿的神经退行性疾病，通常需要数年甚至数十年才能被诊断出来。这种疾病不仅伴有震颤，还可能导致认知障碍、语言问题、体温调节异常和视力问题等近40种症状。

作为全球发展最快的神经退行性疾病之一，帕金森病对患者和社会的影响巨大。在澳大利亚，超过20万人患有帕金森病，其中10%至20%的患者在50岁之前就被诊断为青年型帕金森病（Young Onset Parkinson s Disease）。这种疾病每年给澳大利亚经济和医疗保健系统带来的负担超过100亿美元。

PINK1是一种与帕金森病直接相关的蛋白，早在20多年前就被发现。然而，尽管科学家们知道PINK1在帕金森病中扮演重要角色，但长期以来，他们一直无法看到人类PINK1的结构，也不清楚它是如何附着在受损线粒体表面并被激活的。

最近，沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所（WEHI）的研究人员在《Science》杂志上发表了一项突破性研究，首次揭示了与线粒体结合时的人类PINK1结构。这一发现不仅解开了长达数十年的谜团，还为开发治疗帕金森病的新药物铺平了道路。

经过几十年的研究取得突破

线粒体是细胞的 能量工厂 ，负责为细胞提供能量。需要大量能量的细胞（如脑细胞）可能包含数百甚至数千个线粒体。PINK1蛋白由PARK6基因编码，其主要功能是检测受损的线粒体并标记它们以便清除。在健康人中，当线粒体受损时，PINK1会聚集在线粒体膜上，并通过一种名为泛素的小蛋白发出信号，指示受损的线粒体需要被清除。

然而，在帕金森病患者中，PINK1的突变导致这一过程无法正常进行，受损的线粒体在细胞中积累，最终导致脑细胞死亡。脑细胞对能量需求极高，因此对线粒体损伤特别敏感。

论文通讯作者David Komander教授表示，他的团队经过多年的研究，终于揭开了人类PINK1的神秘面纱。他们首次看到了PINK1如何在线粒体上组装并被激活。Komander教授激动地说： 这是帕金森病研究的一个重要里程碑。终于看到PINK1并了解它是如何与线粒体结合的，这令人难以置信。我们的结构揭示了许多改变PINK1的新方法，这将改变帕金森病患者的生活。

对未来治疗的希望

研究的第一作者Sylvie Callegari博士进一步解释道，PINK1的作用分为四个步骤，其中前两个步骤是首次被揭示的。

首先，PINK1感知线粒体损伤；然后，它附着在受损的线粒体上；接着，它标记上泛素，泛素再与一种名为Parkin的蛋白连接，从而启动受损线粒体的回收过程。

针对PINK1-TOM-TIM23复合物成分的XL-MS分析

长期以来，科学家们一直希望利用PINK1作为治疗帕金森病的靶点，但由于其结构和作用机制不明，这一目标始终未能实现。如今，随着PINK1结构的揭示，研究人员终于有了明确的方向。Komander团队希望利用这些知识开发一种药物，能够减缓或阻止携带PINK1突变的患者的帕金森病进展。

帕金森病的一个标志是脑细胞的死亡。虽然人体每分钟约有5000万个细胞死亡并被替换，但脑细胞的再生能力极低。当线粒体受损时，它们不仅停止产生能量，还会释放毒素，最终杀死脑细胞。在健康人中，这一过程通过线粒体自噬（mitophagy）得以控制，但在帕金森病患者中，这一过程被破坏，毒素在脑细胞中积累，导致疾病恶化。

这项研究不仅为帕金森病的治疗带来了新的希望，也为理解线粒体自噬的机制提供了重要线索。未来，科学家们有望基于PINK1的结构开发出更有效的治疗方法，帮助数百万帕金森病患者重获健康。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Sylvie Callegari et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu6445.

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