《免疫》：华人科学家发现，最毒乳腺癌细胞利用油脂策反中性粒细胞，抑制免疫应答!

来源：奇点糕 2025-04-04 12:10

研究证实：对AA的合成、代谢和转运途径进行干预，或是通过饮食调整降低AA摄入（减少Ω-6 脂肪酸），都有望在实践中激活抗肿瘤免疫应答，逆转PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗的耐药。

来自美国贝勒医学院张翔教授团队的研究显示，撑过PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗，存活下来的耐药三阴性（TNBC）细胞，会上调自身合成花生四烯酸（AA）等脂质的能力，在内形成脂滴，并通过近距离释放富含AA外泌体的方式，调控肿瘤微环境内的中性粒细胞过表达PD-L1和前列腺素 E2（PGE2），进而抑制CD8+T细胞向肿瘤浸润并诱导它们进入耗竭状态，因此靶向AA合成、代谢与转移，或可有效逆转TNBC的耐药。

一图总结论文核心内容

与其它亚型乳腺癌相比，TNBC已经算是治疗比较 吃得开 的类型了，PD-1/L1抑制剂与紫杉醇等化疗药物的联合治疗，已被证实可延长晚期TNBC患者总生存期（OS），但获益患者的占比并不算大，更多见的情况还是初治收效一般，或是在停药后再度发生疾病进展。把这背后的原因好好搞清楚，免疫治疗才可能进一步去破局。

在本次研究中，研究者们首先挑选了成瘤后微环境内相对富集中性粒细胞的TNBC细胞系进行建模，发现PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗仅能完全清除2208L细胞系、且能够建立长期免疫记忆，联合治疗对其它3种TNBC细胞系均疗效有限，但停止联合治疗后仍有少数小鼠出现复发，从复发灶中分离出的细胞也比亲代细胞的耐药性强了不止一点。

但进一步分析显示，这些耐药TNBC细胞本身的增殖能力并未提高，反倒是脂肪酸和脂类代谢相关通路明显活跃，且脂质组学分析显示，TNBC细胞内含有大量甘油三酯（TGs），它们以脂滴（lipid droplets）形式存在；同时，TNBC肿瘤微环境则明显 变冷 ，表现为CD8+T细胞等免疫细胞浸润显著减少，且通过敲除围脂滴蛋白（perilipin）的方式干预脂滴形成，就可直接逆转肿瘤微环境免疫抑制性，显著增强CD8+T细胞对肿瘤的浸润和杀伤。

敲除围脂滴蛋白干扰TNBC内脂滴形成，即可有效逆转联合治疗耐药

换句话说，耐药的TNBC细胞内形成脂滴，是重塑免疫微环境、抑制CD8+T细胞功能的前提，而中性粒细胞正是耐药TNBC肿瘤微环境内占主导地位的免疫细胞类别，且它们的脂质代谢相关基因和PD-L1（即Cd274基因）均显著上调，免疫抑制性特征简直不要太明显。共培养实验也证实，这些中性粒细胞可与癌细胞发生相互作用，此后会在细胞内积聚更多脂质，PD-L1表达也会持续上调，从而具有了在肿瘤局部直接诱导CD8+T细胞耗竭的能力。

耐药TNBC微环境内存在大量中性粒细胞

既然与癌细胞发生相互作用后，中性粒细胞的免疫抑制性和细胞内脂质增多同步，那调控机制肯定也跟脂质有关，于是研究者们借助IPA生信分析，把花生四烯酸（AA）给揪了出来，并证实它是诱导中性粒细胞表达免疫抑制相关基因的元凶，且TNBC细胞是肿瘤微环境内AA的主要来源，它们会将AA装在胞外小体（EVs）内近距离释放；反过来，也只有中性粒细胞对AA敏感，能够通过COX2-PGE2通路代谢AA，并利用PGE2抑制抗。

耐药TNBC细胞通过释放含AA的EVs，诱导中性粒细胞具有免疫抑制性

最后研究者们也证实，对PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗应答不佳的早期TNBC患者（pCR率偏低），肿瘤微环境就存在中性粒细胞显著富集、T细胞基因特征偏低、AA代谢活跃等一系列特征，完全符合本次研究的发现，因此对AA的合成、代谢和转运途径进行干预，或是通过饮食调整降低AA摄入（减少 -6 脂肪酸），都有望在实践中激活抗肿瘤免疫应答，逆转PD-1抑制剂和紫杉醇联合治疗的耐药。

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