类器官×中药，揭秘中药“黑科技”!Chin Med：类器官和器官芯片如何改变传统医学？

1. 类器官与OOAC的应用综述

近年来，类器官研究取得重大进展，开发出多种组织来源的类器官模型，如大脑、肺、肝、肾等。这些模型可由诱导性多能干细胞（iPSC）、胚胎干细胞（ESC）或成体干细胞（AdSC）衍生而来，具有自我更新和分化能力，对维持组织稳态和修复至关重要。AdSC衍生类器官可用于疾病建模和精准医学，而ESC/iPSC衍生类器官适合模拟难以获取的内脏组织。类器官还可用于再生医学，如从骨类器官中获取的骨髓源性间充质干细胞（BM-MSC），解决了传统方法的局限性。

与传统2D培养相比，类器官具有更高的细胞多样性和基因组稳定性，能更准确地模拟细胞间相互作用，广泛应用于传染病、遗传病、新药发现、毒理学评价等领域。OOAC技术则通过微流体芯片模拟人体器官的力学性能和生理环境，为药物筛选和毒性评估提供了更高效、准确的平台，能够实时分析活细胞在功能组织和器官环境中的活动。

类器官和OOAC在结构、复杂性和可操作性方面存在差异。类器官通过干细胞自组装形成三维结构，相对简单，但功能完整性仍逊于真实器官；OOAC则通过微流体技术整合多种细胞类型和生物材料，实现复杂器官功能的模拟，操作难度大，但能更精确地模拟人体生理和病理变化。在应用场景上，类器官主要用于基础医学研究和个性化医疗，而OOAC在药物筛选、毒理学检测和多器官疾病研究中具有更大优势。

总体而言，类器官和OOAC作为动物模型和二维细胞培养的补充，能够更好地模拟人体内部环境，在多个研究领域展现出巨大潜力（图1-2）。

图1

图2

2. 类器官在中医研究中的应用

类器官具有丰富的细胞类型和组织结构，可通过培养条件、基因编辑和患者细胞开发疾病模型。这些模型可用于评估中医药的有效性和机制，主要应用于疗效与安全性评价、药物筛选、机制研究和药物相互作用等领域。尽管类器官在中医药研究中潜力巨大，但相关研究仍有限。目前，已开发出内耳、皮肤、脑、肝脏、肠道、肾脏等来源的类器官用于中医药研究。

2.1 肠道类器官

肠道类器官（IO）由Hans Clevers于2009年开发，具有复杂的三维结构，可以相对准确地模拟组成肠道的细胞类型和组织结构。IO可通过分离肠隐窝或分化ESC/iPSC获得，可产生多种上皮细胞。它们可用于研究中药治疗肠道疾病的机制，如甘草次酸促进IO生长，葛根芩连汤抑制铁死亡，五味子素C改善肠通透性，红景天素可减轻TNF 介导的损伤，原花青素B2可减少ROS积累，保护肠道免受辐射。此外，通过添加促炎因子或从患病动物中开发IO可构建疾病模型，用于中药药效和机制研究。

2.2 肝脏类器官

肝类器官由ASC或iPSC生成，可用于筛选治疗肝脏疾病的药物及毒理学试验。其肝细胞在结构和功能上高度模拟人体肝脏，可高通量评估药物功效和毒性，并实现个体化治疗。体外肝脏三维培养系统支持原代肝细胞长期扩增，为肝脏疾病研究和中药活性成分筛选提供新思路。例如，Liu等人发现顺式-SG在三维肝类器官中比反式-SG更具肝毒性，主要由于其对线粒体的损伤。Qian等人则通过三维肝脏模型和荧光传感器，准确评估了大黄素和雷公藤甲素的肝毒性，为中药毒性评价提供了新方法（图3）。

图3

2.3 肾脏类器官

肾脏由多种细胞和组织构成，功能复杂，易受外界因素影响。肾脏还负责排泄药物，但某些药物具有肾毒性。肾类器官可在体外模拟药物的肾毒性，相比二维细胞培养，其优势在于含有多种细胞类型，能更长时间保留特定表型，更好地匹配药物作用。类器官可以培养更长的时间，并且可以保留某些细胞类型的特定表型。肾类器官的这些特性使其成为开发和筛选中药有效成分的有力工具。

2.4 肺类器官

肺具有复杂结构和功能，肺源性类器官按来源可分为多种类型，包括气道基底细胞样、分泌细胞样、肺泡II型上皮细胞样等类器官。这些类器官可用于模拟干细胞与微环境的相互作用，是研究肺生理病理的有效工具。研究人员从小鼠肺中分离AT2细胞培养肺泡上皮类器官，发现天然黄酮类化合物木犀草素可逆转LPS降低的上皮钠通道表达，增强钠的跨上皮转运。

2.5 脑类器官

脑类器官包含多种神经元特征细胞，功能与活体脑组织相似，比二维培养更能代表活体生理。脑类器官可从iPSC或ESC生成，能够模仿胚胎皮层发育的各个方面，用于研究神经系统疾病。例如，4.7 kDa人参多糖可降低脑类器官中A 聚集和神经炎症；党参多糖和人参多糖可改善鱼藤酮诱导的神经毒性，提高细胞内谷胱甘肽活性，减少DNA甲基化，显示出对神经保护的潜力。

2.6 肿瘤类器官

中医药在癌症治疗中具有缓解症状、控制肿瘤大小和延长生存时间的作用。越来越多的研究聚焦于利用中药来源的天然产品进行个性化治疗。肿瘤类器官能模拟原发肿瘤的结构、功能和治疗反应，保留肿瘤异质性，是药物筛选的有效模型。例如，臭椿酮可抑制胃癌类器官生长；片仔癀中的人参皂苷对结直肠癌有抑制作用；德柏素通过抑制自噬障碍抑制胃癌类器官生长；氟化金酮与顺铂联合治疗肺癌表现出协同作用；天然化合物oroxylin a和ainsliadimer分别对肝癌和结直肠癌有抑制效果；双氢青蒿素联合5-ALA可显著抑制脑肿瘤类器官的生长。这些研究展示了类器官模型在中药抗癌研究中的应用潜力。

2.7 其他类器官

类风湿性关节炎是一种复杂的自身免疫性疾病，具有高度异质性，现有药物疗效有限。研究发现，芝麻酚可延缓其进展并抑制滑膜类器官生长。胰腺癌是致命的恶性肿瘤，类器官模型可用于探索其发病机制和耐药问题。研究显示，穿心莲与吉西他滨联用可增强治疗效果并逆转耐药。心脏类器官可用于研究心力衰竭，冠心宁注射液在体外模型中显示出对心肌肥大和线粒体功能障碍的改善作用，提示其对心力衰竭的潜在疗效。

3. 类器官与其他类型细胞共培养

类器官是体外模拟人体器官功能的高质量平台，但缺乏与微环境中其他细胞和微生物的相互作用。通过与其他细胞或微生物共培养，类器官可更接近体内微环境，提高药物筛选精度。例如，缬草酸盐通过共培养体系显示出抗肿瘤效果；肠炎宁方通过调节免疫微环境治疗肠炎；麻黄抑制病毒感染；膜石斛多糖通过共培养体系修复肠上皮。然而，共培养技术仍无法完全模拟体内的分泌和代谢，限制了其在药物筛选中的应用（图4）。

图4

4. OOAC在医学和中医研究中的应用

在药物研发中，OOAC技术结合微流体和细胞培养，模拟体内组织和器官的病理生理过程，相比传统静态培养模型，具有更好的营养交换、氧灌注和生理剪切应力，能更精准地模拟体内环境。此外，OOAC可用于构建多器官系统，研究多系统相互作用，通过控制局部细胞、分子和化学参数，分析疾病进程和药物疗效。

OOAC在中药研究中可用于筛选有效成分、评估毒理学和药理机制。例如，利用肺芯片模拟肺部疾病和哮喘，观察细胞变化和气体交换功能异常；利用肾脏芯片研究药物的肾毒性。此外，多器官芯片（MOC）模型通过微流体通道连接离体器官，可模拟药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，为监测药物动态反应提供方法。

在个性化治疗领域，OOAC可基于患者细胞构建模型，评估个体对药物的反应，优化治疗方案。结合基因编辑技术，OOAC还可开发新治疗方法，为临床应用提供参考。然而，目前OOAC在中药研究中的应用较少，技术发展和应用范围有待进一步拓展（图5）。

图5

5. 当前的挑战和未来的前景

与二维和三维细胞培养相比，类器官能提供更丰富的细胞间相互作用和代谢模拟，防止代谢物积累，并可与其他细胞共培养以研究多系统相互作用。类器官还具有细胞异质性，更接近人体组织，尤其在模拟器官发育和研究药物对特殊人群的影响方面优于动物模型。此外，类器官细胞外囊泡（OEV）在生物医学研究中展现出广阔的应用前景。OOAC和MOC进一步模拟体内生理环境，具有更强的临床预测能力。然而，类器官和OOAC仍处于发展阶段，其应用仍存在一些障碍（图6）。

图6

5.1 类器官和OOAC技术的改进

类器官和OOAC技术在模拟人体器官功能方面具有显著潜力，但也存在局限性。类器官中细胞寿命有限，药物转运体和代谢酶功能不足，缺乏完整的血管系统，导致营养供应和氧气输送受限，影响长期生存和功能。此外，类器官的细胞组成和结构相对简单，难以完全复制真实器官的复杂性，且长期培养中可能出现细胞老化和功能退化问题。同一批类器官在各方面都表现出很大的相似性，但不同培养方案产生的类器官仍存在差异，需要进行多方面的综合评价。此外，实时监测工具的缺乏限制了对疾病进展和药物疗效的评估，而一些新型传感器技术正在解决这一问题。

在器官芯片的发展中，需要进一步提高其精度和稳定性，加强类器官与多芯片技术的融合，以更准确地模拟真实器官功能。同时，拓展器官芯片的应用领域。此外，建议企业加大对器官芯片技术研发的投入，推动产业化发展，建立统一的行业标准和规范，确保产品质量和安全。总体而言，器官芯片技术作为医疗领域的创新技术，具有巨大发展潜力，通过不断的技术创新和应用拓展，有望为人类健康做出更大贡献。

5.2 类器官和OOAC在中药研究中的应用

中药化学成分复杂，靶点多，且存在不溶性成分和药理活性代谢物，这给研发和有效成分鉴定带来困难。中药的药代动力学和代谢对其疗效和毒性影响显著，而体外单一器官模型难以模拟其在人体内的代谢过程。类器官和OOAC具有多细胞和多器官特点，适合用于中医药研究。它们可用于中药的药代动力学-药效学（PK-PD）分析，帮助研究中药成分的复杂代谢过程，评估动态药理作用，鉴定有效成分，并促进中药疗效和安全性评估。

此外，类器官和OOAC结合组学技术，可更全面地探索中药作用机制和发现分子靶点。未来中医药研究应更多关注多细胞、多器官共培养和多器官芯片整合，以提高药物代谢系统的模拟准确性。类器官和OOAC的应用为中医药现代化提供了新的研究方法和技术支撑，推动中医药走向世界。