Nature“风向标”综述!这些自身免疫疾病靶点，或将诞生下一个药王!改写百亿美元神话

来源：生物世界 2025-04-18 14:41

研究分析了 2020-2024 年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势，下一个“药王”或将从这些靶点中诞生。

自身疾病是免疫系统 自相残杀 的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫疾病超过100种，常见的包括系统性红斑、性、、症、1型等。

过去30年，靶向调节免疫反应的信号通路成为治疗自免疾病 炙手可热 的方法。自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证 百亿美元分子 重磅药物的诞生。据BioSpace，2024年全球药品销售额TOP10中，4款为自免类药物，合计销售额达440亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗），艾伯维的Skyrizi（瑞莎珠单抗）、Humira（阿达木单抗），强生的Stelara（乌司奴单抗）。可谓是前有 药王 阿达木，后有来者度普利尤。

近日，引领药物发现研究 风向标 的NatureReviewsDrugDiscovery期刊发表了题为：Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases的文章，分析了2020-2024年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势，下一个 药王 或将从这些靶点中诞生。

卷出天际：自免在研药物暴增47%

文章对近 5 年在研的92个自免相关靶点或靶点组合进行统计，发现正在开发的自免药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种， 暴增 47%。

下图展示了2020-2024年间在研和上市的自免药物数量的动态变化。

热门自免靶点统计图

近5年至少有4款自免 first-in-class 药物上市，分别靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2，适应症主要为皮肤类自免疾病，例如、结节性痒疹、银屑病。

TNF超家族的靶点研发进展取得显著进展。2020年，该家族靶点除TNF 外，仅有CD40-CD40L进入临床 Ⅲ 期。而到了2024年，靶向OX40、TL1A、RANK、BAFF等靶点的药物也都进入临床 Ⅲ 期。例如，TL1A靶点有3款用于治疗炎症性肠病的药物进入 Ⅲ 期，分别为Duvakitug（来自赛诺菲）、RG6631（来自罗氏）和Tulisokibart（来自默沙东）。

靶向白介素的创新研究有多种因素推动，比如选择性更高（IL-17A/F抑制剂）、活性持续时间更长（GSK的长效IL-15抑制剂）以及新技术的应用（礼来靶向IL-17的口服药）。IL-4、IL-18、IL-33具有成为 first-in-class 靶点的潜力。IL-1受体相关激酶IRAK4备受关注，因为它有望用一种药抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。这些白介素因子靶点与银屑病和有关。TSLP靶点也备受关注，因为它作用于2型炎症激活因子IL-4、IL-5和IL-13。

TYK2抑制剂正受到越来越多的关注。TYK2作用在免疫反应的下游，与IL-12和IL-23信号通路相关，参与银屑病、克罗恩病的发病过程。与JAK抑制剂相比，TYK2抑制剂不会影响造血功能。目前有多种联合治疗策略用于进一步扩宽治疗方案，例如同时靶向IL-17和TNF，或使用双（JAK1、JAK2、JAK3与TYK2、SYK、TEC）。2023年辉瑞研发的LITFULO（Ritlecitinib）获得批准，用于治疗12岁以上的重度斑秃患者。LITFULO是一种口服的共价JAK3/TEC双激酶抑制剂，抑制IL-15和CD8细胞因子的信号转导，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞，达到治疗斑秃的目的。

即将到来的创新潮

自免靶点研发管线保持高度活跃，未来几年将会产生多款first-in-class疗法。例如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶点潜力大，IL-17、IL-23和JAK抑制剂在best-in-class创新方面也在不断增加，靶向IL-4、IL-13和IL-15的研发也将有更多的2型炎症性疾病适应症。预示着自身免疫性疾病治疗的新纪元。

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