Nature Biotechnology：失败也是财富，TransEuro试验如何为下一代帕金森疗法“趟雷”？

理想很丰满，现实骨感：组织去哪儿了？

TransEuro试验计划招募更多的病人进行移植，但现实却给了他们不小的挑战。由于人类胎儿腹侧中脑组织的可获得性非常差（poor availability），尽管试验涉及两个手术中心（英国剑桥和瑞典隆德），并采用了相同的组织准备方案，但最终只有11位病人接受了移植手术。这远少于他们最初的计划人数。

在这11位病人中，有10位接受了双侧移植，使用了来自3个胎儿的hfVM组织，每侧脑区使用等量组织。还有1位病人只接受了单侧移植，因为手术规划的不确定性和心理压力，他不想继续第二次手术了。

组织来源的困难直接影响了试验的规模，这意味着分析结果可能受到小样本量和个体差异的影响。

36个月后：期待的 神奇 效果出现了吗？

试验的主要评估指标（primary outcome）是最后一次移植手术后36个月时，病人在 关 状态（OFF state，即停用多巴胺类药物12小时或更长时间后）的运动功能评分（UPDRS Part III score）。

结果如何呢？坦率地说，对于整个移植组的11位病人而言，与手术前的基线水平相比，或者与没有接受手术的16位对照组病人相比，UPDRS Part III（OFF状态）评分没有显示出明显的整体改善。换句话说，从这个最核心的运动功能指标来看，移植手术没有带来预期的显著疗效。

这个结果可能让一些人失望，毕竟细胞移植的初衷就是为了显著改善运动症状。但这并不意味着试验完全失败，我们还需要看更细致的数据，以及从中能学到什么。

剥开数据看真相：哪些指标变好了？

虽然整体运动评分没有显著变化，但试验也评估了一些次要指标（secondary outcomes）。在这些次要指标中，移植组的病人在左旋多巴等效日剂量（L-DOPA equivalent daily dose, LEDD）和病人报告的 关 状态时间百分比（% reported OFF time）上，显示出比对照组更好的结果。

具体来说，在36个月时，移植组病人报告的平均LEDD变化是15.6毫克，而对照组的变化是306毫克，显示移植组的药物剂量需求更低。同时，移植组病人报告的平均 关 状态时间变化是-7.75%，而对照组是4.23%，表明移植组病人处于 关 状态的时间减少了。

这些结果提示，即使主要运动评分没有整体改善，移植的细胞可能还是产生了一定的临床影响，降低了病人对药物的需求，并减少了疾病对日常生活的负面影响。这种影响是温和且缓慢出现的，不像安慰剂效应那样普遍且迅速。

大脑的 地图 ：PET影像捕捉到的变化

为了更深入地了解移植细胞的存活和功能，研究人员对部分病人进行了PET影像扫描，用来评估大脑中的多巴胺系统和5-羟色胺系统。

使用[18F]FDOPA示踪剂（反映多巴胺合成和储存），在移植后18个月时，8名接受了双侧移植并完成了PET扫描的病人中，平均多巴胺摄取（Kᵢ值）有所改善。这说明移植的细胞确实在尝试重建多巴胺功能。然而，这种改善程度并不高，只有1位病人的多巴胺摄取水平恢复到了接近正常水平（在正常范围的2个标准差以内）。这与之前一些成功案例中多巴胺水平显著恢复甚至正常化的情况有很大差距。与历史数据相比（之前的隆德系列病人），TransEuro组术后[18F]FDOPA Kᵢ相对于正常水平的增加和相对于术前水平的增加百分比都显著较低。

使用[11C]PE2I示踪剂（反映多巴胺转运蛋白），在移植后，移植组病人的纹状体（striatum）多巴胺转运蛋白结合潜能（BPND）显著增加，进一步支持了移植细胞存活和功能重建的证据。

同时，研究还使用了[11C]DASB示踪剂（反映5-羟色胺转运蛋白）。结果显示，移植组病人的纹状体（主要是壳核 putamen）5-羟色胺神经支配在移植后增加了。这与之前一项研究的结果一致，该研究提示移植组织中的5-羟色胺能神经元可能与移植后异动症的发生有关。

PET影像数据与临床结果之间也发现了一些关联：壳核多巴胺参数（[18F]FDOPA Kᵢ和[11C]PE2I BPND）在移植后的变化与异动症评分（AIMS总分和整体严重程度评分）呈正相关。这再次提示了异动症与多巴胺功能恢复之间的复杂关系，以及可能涉及5-羟色胺系统。

手术地点和工具的影响：细节决定成败？

一个有趣但需要谨慎的发现是，两个手术中心（隆德和剑桥）的病人移植结果似乎存在差异。隆德中心的3位病人使用的是一种叫做R-L的移植工具（之前一些成功试验中也用过），而剑桥中心的8位病人使用的是两种新制造的TRN3和TRN4工具。虽然样本量太小，无法进行严格的分析，但从趋势上看，隆德的病人似乎比剑桥的病人获得了更多益处。

研究人员认为，这可能与使用的手术工具不同有关。尽管组织准备流程标准化了，但移植工具的设计差异（如针头细节）可能会影响细胞递送的方式和效果。此外，病人选择（隆德的病人移植时疾病进展可能稍缓）和手术医生的操作经验也可能带来差异。

这个发现强调了，在细胞移植这样的复杂疗法中，不仅细胞本身很重要，如何将细胞、温和地递送到目标位置也至关重要。

安全性考量：风险与回报

除了疗效，安全性是临床试验的另一个关键方面。总的来说，TransEuro试验的移植过程耐受性良好，没有发生与手术或抑制相关的严重长期并发症导致残疾。

在11位移植组病人中，有3位（27%）出现了异动症（GIDs），但都被描述为轻度（mild）且不需要额外的神经外科干预来治疗。这个发生率与之前一些试验报告的15-54%相比，处于较低或相似水平，但关键在于，这一次异动症的严重程度较低。正如PET影像所示，这可能与移植组织中的5-羟色胺神经元活动增加有关。

此外，有2位移植组病人发生了颅内出血（intracerebral hemorrhages），但都没有导致长期的神经。其中1位出血靠近移植区域，被认为与手术操作有关，症状在2周内消退。另1位出血在移植区域上方，没有症状。考虑到每次穿刺都有大约1%的出血风险，这个发生率（105次穿刺中有2次出血）在预期范围之内。

有2位病人由于免疫抑制药物引起了并发症（如结肠炎、卡波西肉瘤），需要调整或停用药物。

尽管出现了一些不良事件（adverse events），但大多数是轻微或与常规监测相关的异常检查结果（比如免疫抑制期间的血检异常），总的来说，没有出现导致病人永久性残疾或长期严重问题的并发症。

面向未来：从 失败 中学习，迎接干细胞新时代

TransEuro试验虽然没有达到其主要疗效目标，未能证明hfVM移植作为一种 常规 临床策略的可行性，但它提供了极其宝贵的经验和见解，特别是对于正在开启的新一代细胞疗法 基于干细胞的多巴胺神经元替代疗法。

这项试验的失败，主要原因在于：

组织来源不可靠：hfVM组织来源稀缺且不可预测，导致无法按计划进行移植，样本量小，难以进行充分的分析。

组织质量和组分变异性：尽管努力标准化流程，但胎儿捐献者的孕周差异、组织处理过程的微小差异，以及难以进行充分的质量控制，都可能导致移植组织中细胞的质量和组分（比如5-羟色胺神经元的比例）存在变异性，进而影响疗效和安全性。

细胞存活和功能不足：大多数病人移植后多巴胺能神经元的存活数量和对壳核的神经支配程度不足以恢复到接近正常水平，这可能是临床疗效不显著的根本原因。

手术技术差异：不同手术工具的使用可能影响了细胞的递送效果，提示递送方法的重要性。

TransEuro试验最重要的贡献在于，它为未来基于干细胞的PD细胞治疗试验奠定了基础，并指明了关键方向：

标准化、高质量的细胞来源：需要使用批次生产、质量控制严格的干细胞来源（如诱导多能干细胞 iPSC 或胚胎干细胞 ES 细胞），确保移植细胞的一致性和可靠性，并且可以纯化，去除有害细胞亚群（如5-羟色胺能神经元）。

优化细胞数量和递送：需要确定最佳的移植细胞数量和精确的递送技术，确保足够数量的细胞能够长期存活并在目标区域建立广泛的神经支配。

精细的病人选择：尽早识别适合接受细胞治疗的病人，或根据疾病亚型进行分层。

全面的评估方法：结合详细的临床评估和客观的影像学方法（如PET），长期监测细胞存活、功能和临床效果。

设置合适的对照和：确保试验设计能够准确评估疗法的真实效果，避免安慰剂效应或自然病程的影响。

目前，基于干细胞来源的多巴胺能神经前体细胞的PD治疗试验（如STEM-PD试验，注册号：NCT04802733）已经在全球范围内启动或即将启动。TransEuro试验的经验教训将极大地指导这些新试验的设计和执行，帮助研究者们避开过去的陷阱。

TransEuro试验就像一座桥梁，连接了hfVM移植的过去和干细胞治疗的未来。虽然它自己没有完全成功地跨越到临床应用的彼岸，但它用数据和经验，照亮了通往下一代细胞治疗的道路。

帕金森病的治疗之路漫长而曲折，细胞治疗仍然充满希望。从TransEuro试验中学到的这些宝贵知识，正是我们走向最终胜利的坚实基础。

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