《自然》子刊：终于轮到自然杀伤细胞了！中国科学家首次证实，NK细胞也会被乳酸化，抗肿瘤免疫严重受损

《自然》子刊：终于轮到自然杀伤细胞了！中国科学家首次证实，NK细胞也会被乳酸化，抗肿瘤免疫严重受损

来源：奇点糕 2025-06-17 15:12

中国科学技术大学/复旦大学团队的这项研究成果，首次证实瘤内NK细胞也存在乳酸化现象，而且NK细胞的乳酸化与NK细胞功能受损密切相关，并揭示了背后的分子机制。

2019年，芝加哥大学赵英明团队，为肿瘤学领域打开了一篇新天地。

在此之后，越来越多的研究发现，不仅[1]，中性粒细胞[2]、调节性T细胞[3]、甚至[4]，都存在乳酸化现象，而且这些乳酸化都是促癌的。

近日，由中国科学技术大学王毅、魏海明和王冬耀，以及复旦大学丁琛联合领衔的研究团队，在著名期刊《自然 免疫学》上发表了一篇重要研究论文，新增一名乳酸化对象 自然杀伤（NK）细胞[5]。

他们首次证实乳酸可以促进NK细胞的乳酸化，以及NK细胞乳酸化水平的升高与NAD+代谢受损、线粒体碎裂以及NK细胞的细胞毒性降低密切相关。好消息是，补充NAD的前体烟酰胺核糖和SIRT3激活剂厚朴酚，可以降低NK细胞乳酸化水平，恢复NK细胞的抗肿瘤活性。

中国科学技术大学金晶、颜培栋和王冬耀，以及复旦大学白琳为论文的共同第一作者。

我们都知道，肿瘤微环境中乳酸浓度较高，而且肿瘤也将乳酸作为一种武器，或 收编 或 打压 各种免疫细胞，进而促进自身的发展。

正如前文所言，近五六年来科学家逐渐发现瘤内乳酸对免疫细胞的影响，是通过表观遗传学修饰乳酸化实现的。因此，这支由中国科学家组成的研究团队推测，乳酸对NK细胞的影响，可能也是通过乳酸化实现的。

为了验证上述推测，他们以急性髓细胞性（AML）作为研究对象。在分析新AML患者的骨髓之后，他们发现患者骨髓中乳酸水平确实高于健康对照组；而且与未复发的AML患者相比，复发性AML患者骨髓中乳酸水平更高。

随后，他们分析了骨髓NK细胞的乳酸化水平，发现与未复发AML患者相比，复发AML患者的NK细胞中乳酸化水平更高。显然，乳酸大概率促进了骨髓微环境中NK细胞的乳酸化。

在之前的肿瘤相关研究中，科学家发现瘤内乳酸会导致肝驻留NK细胞线粒体[6]，而魏海明团队之前也发现，肝脏肿瘤浸润性NK细胞的线粒体功能障碍（以线粒体碎片化形态为特征）与细胞毒性降低存在相关性[7]。因此，他们推测乳酸化是通过影响线粒体功能，损害NK细胞功能。

于是，他们借助电镜观察了复发AML和未复发AML患者骨髓NK细胞的线粒体，发现复发且乳酸化水平较高的AML患者骨髓NK细胞胞质中存在小型碎片化线粒体。而且指示线粒体功能的NAD+水平降低，与复发性AML患者NK细胞中线粒体形态碎裂相关。进一步证实，复发性AML患者NK细胞中确实存在线粒体功能障碍。

至于NK细胞线粒体功能障碍对NK细胞功能的影响，研究人员也做了深入的研究。他们发现，复发AML患者骨髓中CD107a阳性、颗粒酶B阳性和IFN 阳性NK细胞的比例均降低。显然，复发性AML患者的NK细胞抗肿瘤能力也受损了。

借助于两种乳酸化调节剂，研究人员证实降低NK细胞的乳酸化可以增强NK细胞的抗肿瘤活性，而提升NK细胞的乳酸化可以降低NK细胞的抗肿瘤活性。这进一步证实，乳酸化水平与NK细胞细胞毒性之间的负相关关系。

研究做到此处，就确认了乳酸化、线粒体功能障碍和NK细胞细胞毒性三者之间的关系。既然如此，研究人员想到了一个问题：补充NAD+前体烟酰胺核糖，是否可以恢复NK细胞的线粒体功能，进而逆转乳酸化对NK细胞的损害。

从实验结果来看，在补充烟酰胺核糖之后，来自复发AML患者的NK细胞，NAD+水平升高、乳酸化水平降低、线粒体形态恢复、细胞毒性也增强了。

于此同时，研究人员还做了另一个实验，用乳酸钠处理健康人的NK细胞，发现这些NK细胞的乳酸化水平确实会升高、NAD+的水平会降低，而且抗白血病细胞的能力被削弱。不过，在补充烟酰胺核糖之后，这些NK细胞的功能障碍得到了部分恢复。

以上两个小实验表明，乳酸确实会促进NK乳酸化并损害NK细胞功能，而烟酰胺核糖可以部分恢复乳酸对NK细胞的不利影响。

这里需要注意的是，单独补充烟酰胺核糖并没有让NK细胞恢复如常。这时，研究人员就想起了他们2023年的一个发现，SIRT3有去乳酸化的功能，而且SIRT3激活剂厚朴酚能抑制的进展[8]。

因此，在随后的研究中，研究人员测试了单独使用烟酰胺核糖、厚朴酚，或二者联合使用的效果。研究结果表明，将烟酰胺核糖和厚朴酚联合使用，可显著改善NK细胞受损的效应功能。具体来说，二者联合使用，NK细胞的乳酸化水平降低了，线粒体功能恢复了，抗白血病细胞的功能也恢复了。

研究的最后一个问题是，乳酸究竟是通过乳酸化哪个关键基因，才导致了上述一系列有害变化。通过一系列的实验，研究人员最终将目标锁定在代谢相关酶ROCK1身上，并证实烟酰胺核糖联合厚朴酚恢复NK细胞功能，就是通过调节ROCK1乳酸化水平实现的。

总的来说，中国科学技术大学/复旦大学团队的这项研究成果，首次证实瘤内NK细胞也存在乳酸化现象，而且NK细胞的乳酸化与NK细胞功能受损密切相关，并揭示了背后的分子机制。更重要的是，他们还找到了干预靶点和方法，为靶向肿瘤乳酸化的抗癌策略提供了新思路。

从当前的形势来看，瘤内那些被 收编 或 打压 的免疫细胞，可能都存在乳酸化水平升高的现象。未来，靶向瘤内乳酸化或许是治疗肿瘤的新突破口。

参考文献：

[1].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1

[2].Ugolini A, De Leo A, Yu X, et al. Functional Reprogramming of Neutrophils within the Brain Tumor Microenvironment by Hypoxia-Driven Histone Lactylation. Cancer Discov. 2025;15(6):1270-1296. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1056

[3].Gu J, Zhou J, Chen Q, et al. Tumor metabolite lactate promotes tumorigenesis by modulating MOESIN lactylation and enhancing TGF- signaling in regulatory T cells [published correction appears in Cell Rep. 2022 Jul 19;40(3):111122. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111122.]. Cell Rep. 2022;39(12):110986. doi:10.1016/j.celrep.2022.110986

[4].Zong Z, Xie F, Wang S, et al. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell. 2024;187(10):2375-2392.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.04.002

[5].Jin J, Yan P, Wang D, et al. Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment. Nat Immunol. Published online June 10, 2025. doi:10.1038/s41590-025-02178-8

[6].Harmon C, Robinson MW, Hand F, et al. Lactate-Mediated Acidification of Tumor Microenvironment Induces Apoptosis of Liver-Resident NK Cells in Colorectal Liver Metastasis. Cancer Immunol Res. 2019;7(2):335-346. doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0481

[7].Zheng X, Qian Y, Fu B, et al. Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance. Nat Immunol. 2019;20(12):1656-1667. doi:10.1038/s41590-019-0511-1

[8].Jin J, Bai L, Wang D, et al. SIRT3-dependent delactylation of cyclin E2 prevents hepatocellular carcinoma growth. EMBO Rep. 2023;24(5):e56052. doi:10.15252/embr.202256052

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻