Nat. Microbiol：李敏/胡霁/骆艳丽等合作揭示鼻腔菌群稳态失衡通过“鼻-脑”轴促进抑郁发生的机制

Nat. Microbiol：李敏/胡霁/骆艳丽等合作揭示鼻腔菌群稳态失衡通过“鼻-脑”轴促进抑郁发生的机制

来源：brainnews 2025-09-27 15:30

该研究揭示了上呼吸道菌群稳态失衡、鼻腔金黄色葡萄球菌丰度增加并通过新型羟基类固醇脱氢酶降解宿主鼻腔环境中的睾酮和雌二醇，导致大脑多巴胺和5-HT浓度降低，经“鼻-脑”轴调控抑郁发生的新机制。

作为全球性的重大精神健康挑战，抑郁症的临床异质性与多种病理机制（如单胺能信号异常、HPA轴失调和慢性炎症等）密切相关，其中菌群稳态失衡在抑郁症发生发展中的作用越来越引起关注。鼻腔与外环境直接相通，也是人体菌群较为集中的部位，作为离大脑最近的 邻居 ，当鼻腔菌群稳态失衡时，更容易影响到大脑。

2025年9月22日，上海交通大学医学院附属仁济医院李敏/骆艳丽、上海科技大学胡霁、美国国立卫生研究院Michael Otto共同通讯在Nature Microbiology在线发表题为 Nasal Staphylococcus aureus carriage promotes depressive behaviour in mice via sex hormone degradation 的研究论文，该研究通过观察性临床队列研究结合鼻腔菌群移植及单菌定植小鼠模型，揭示了上呼吸道菌群稳态失衡、鼻腔金黄色葡萄球菌丰度增加并通过新型羟基类固醇脱氢酶（编码基因命名为hsd12）降解宿主鼻腔环境中的睾酮和雌二醇，导致大脑多巴胺和5-HT浓度降低，经 鼻-脑 轴调控抑郁发生的新机制。

抑郁症以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。它是最常见的精神健康障碍之一，也是全球健康相关残疾的主要原因。抑郁症的临床症状与病理机制呈现高度异质性，COVID-19大流行期间其发病率增加了约25%。抑郁症的发病机制尚未完全阐明，目前存在多维度假说体系。研究者们从社会心理学、遗传学、神经生物学等角度提出包括单胺能信号传导异常、脑源性神经营养因子（BDNF）表达减少、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）失调、兴奋性氨基酸代谢失衡、性激素波动、炎症反应亢进及肠道菌群紊乱等多种病理机制。值得注意的是，这些机制并非独立作用，而是通过复杂的交互网络共同影响抑郁症的临床异质性特征。

近年来，肠道菌群和口腔细菌与神经精神疾病的关联机制研究已取得一定进展，部分依赖于细菌合成的神经活性物质如 -氨基丁酸（GABA）和短链脂肪酸（SCFA）等，以及由LPS调控的抑制BDNF成熟机制等。总体来说目前在微生物组和神经精神领域的研究仍处于起步阶段，且绝大部分研究聚焦于肠道菌群的作用，而忽略了人体其他部位的重要菌群，如鼻腔菌群等。鼻腔位于大脑正下方，其粘膜通过嗅神经与三叉神经直接与中枢相连，绕开血脑屏障，鼻腔菌群稳态失衡更易影响大脑功能。虽然已经发现鼻腔菌群可能在神经退行性疾病中发挥重要作用，而鼻腔微生物组的改变是否会导致或促进抑郁症的发病及其确切机制仍不清楚。

该研究首先检测了具有明确临床诊断的抑郁症患者的鼻腔菌群组成，并与健康对照组进行比较，详细分析了鼻腔菌群稳态失衡是否在抑郁的发病机制中发挥作用。研究发现：（1）抑郁患者鼻腔菌群的多样性和组成与健康志愿者存在显著差异，移植抑郁症患者的鼻腔菌群促进了小鼠抑郁样和焦虑样行为；（2）抑郁患者鼻腔金黄色葡萄球菌显著富集，并与抑郁焦虑严重程度显著正相关，且小鼠鼻腔定植金黄色葡萄球菌以非炎症方式促进抑郁样和焦虑样行为。

为了进一步研究可能机制，研究者通过非靶向代谢组学检测分析了抑郁患者和健康志愿者鼻腔代谢物是否存在差异，以及通过体外蛋白表达和基因敲除等方法明确具体分子机制。研究发现：（1）抑郁患者鼻腔代谢组与健康志愿者存在显著差异，鼻腔性激素含量显著降低，且鼻腔金黄色葡萄球菌含量与鼻腔性激素含量负相关；（2）金黄色葡萄球菌体内外可保守且特异降解雌二醇和睾酮；（3）金黄色葡萄球菌降解性激素引起抑郁样和焦虑样行为依赖于hsd12类固醇脱氢酶基因；（4）应用鼻腔原位温敏水凝胶缓释性激素可缓解抑郁焦虑症状。

该研究发现鼻腔菌群能够影响抑郁表型，且这种影响取决于鼻腔内金黄色葡萄球菌的存在。鼻腔金黄色葡萄球菌通过表达一种新型羟基类固醇脱氢酶降解宿主性激素睾酮和雌二醇，导致宿主大脑中与抑郁相关的神经递质多巴胺和5-羟色胺浓度降低，促进抑郁表型，为 鼻-脑 轴在抑郁发生过程中的关键作用提供了强有力的直接证据。

该论文第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院检验科博士后向国秀，检验科副研究员王亚楠、心理科住院医师倪开济为共同第一作者；通讯作者为仁济医院检验科李敏教授、仁济医院心理科骆艳丽教授、上海科技大学胡霁教授和美国国立卫生研究院Michael Otto教授。

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