eLife：辨认出能将前体细胞转化为肾脏细胞的新型分子开关

2021年4月13日 讯 /100医药网BIOON/ --经典的Wnt旌旗灯号通路转录共激活因子β-连环卵白（β-catenin）可能调理哺乳植物肾元祖细胞（NPCs，nephron progenitor cells）的自我更新和分解。肾脏的发育是干祖细胞自我更新维持并扩展本身数目和其分解为更具特同性细胞类型之间的一种均衡性的举措/行动；近日，一篇颁发在国内杂志eLife上题为“A β-catenin-driven switch in TCF/LEF transcription factor binding to DNA target sites promotes commitment of mammalian nephron progenitor cells”的研讨申报中，来自南加利福尼亚年夜学等机构的迷信家们通过研讨说明了β-连环卵白在冲破这种均衡上所饰演的症结脚色。

图片起源：https://elifesciences.org/articles/64444

β-连环卵白是名为Wnt旌旗灯号通路的简单级联旌旗灯号末尾的症结驱动因素，Wnt旌旗灯号通路在包含肾脏在内的多种器官的胚胎发育进程中发扬侧重要的作用，通过与其它Wnt旌旗灯号通路分子独特单干，研讨职员发现，β-连环卵白还节制着细胞内成千盈百个基因的活性。这项研讨基于研讨者McMahon试验室此前的研讨成果，此前他们发现，Wnt/β-连环卵白能启动祖细胞在名为肾元（nephrons）的肾脏造成构造中执行一种漫长而又高度协调的法式，安康的人类肾脏中含有一百万个肾元构造，其可能帮忙均衡机体体液并移除可溶性废除物，肾元构造太少则会招致肾脏疾病的产生。

此前研讨中，研讨职员发现，Wnt/β-连环卵白旌旗灯号在确保肾脏中肾元数目上饰演着相反的脚色，其会匆匆进祖细胞的维持功效和自我更新，同时还会刺激祖细胞产生分解。这听起来仿佛Wnt/β-连环卵白旌旗灯号做了两件事情，即既发扬了维持功效又发扬了分解功效，但这仿佛是相反的两种举措；是以，研讨职员就假如，分歧程度Wnt/β-连环卵白旌旗灯号或能决议肾元祖细胞的分歧命运，当其程度较低时，其就能指导维持作用，当其程度较高时则会指导祖细胞的分解。

肾元祖细胞增殖培育基(NPEM)弥补了分歧程度的CHIR99021(CHIR)来模拟肾元祖细胞的维持或分解。

图片起源：Qiuyu Guo,et al. eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.64444

早在2015年，研讨职员就验证了这一假如，他们开辟了一种新体系来在培育皿中培育年夜量的肾元祖细胞（NPCs）。得益于这种“改动游戏规定”的新体系，研讨者Guo及其共事培养除了肾元祖细胞，同时还增加了分歧程度能激活β-连环卵白的化学物资，他们在培育皿中察看到了预期的成果。研讨者指出，高程度的β-连环卵白能诱发Wnt旌旗灯号通路中的一部门开关，其依赖于名为TCF/LEF的转录因子家族，TCF/LEF转录因子有两品种型，此中一品种型会克制与干细胞分解相关的基因的表白，另外一种则会激活这些基因的表白。为了对高程度的β-连环卵白发生反馈，TCF/LEF的激活成员就会与克制性成员交换地位，并能无效地掌控住场合排场，这种互换开关就能诱发肾元祖细胞分解为更具特同性的肾脏细胞。

当研讨职员研讨在低程度的β-连环卵白环境下进行研讨时，他们发现，肾元祖细胞可能自我更新并维持数目，这与预期的成果一致，然而，研讨职员却诧异地发现，β-连环卵白或者并不会再参加到与自我更新和干细胞维持相关的已知基因的表白进程中去了。研讨者Guo说道，咱们可以必定的是，β-连环卵白必定发扬了一些作用，但其是若何发扬作用今朝咱们尚不分明。

肾元祖细胞增殖培育基(NPEM)弥补了分歧程度的CHIR99021(CHIR)来模拟肾元祖细胞的维持或分解。

图片起源：Qiuyu Guo,et al. eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.64444

在这篇研讨申报中，研讨职员持续深化展开了相关研讨，由于Wnt旌旗灯号通路在机体中领有普遍的作用，是以相关研讨的影响或者远远超越了研讨职员进行的肾脏研讨相关畛域。懂得Wnt旌旗灯号通路调理两种完整分歧的细胞进行自我更新和分解终局的分子机制关于懂得机体其它器官和成体干细胞的发育十分紧张，虽然这两种进程关于肾脏的发育都至关紧张，由于Wnt旌旗灯号通路简直在机体一切发育体系中饰演着症结脚色，当然了癌症研讨职员也十分存眷该旌旗灯号通路，由于在多种癌症产生进程中Wnt旌旗灯号通路常常会失足，并且还有好多靶向性疗法都测验考试是否能通过作用该通路来完成杀灭癌细胞的目标。

研讨职员研讨地越深化，就越能帮忙开辟人类肾脏类器官的培育物，并能帮忙懂得人类安康、机体再生和发育进程中面临的多种成绩的产生起因。综上，研讨职员指出，β-连环卵白的间接转录作用仅限于对肾元祖细胞的诱导，而β-连环卵白程度的回升则会将克制性的TCF7L1/TCF7L2复合体转换为激活性的LEF1/TCF7复合体，而这或者就会启动疾速的肾原性法式。（100医药网100yiyao.com）