GPCR别构调理机制研讨方面取得停顿 |
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起源:生物物理所 2021-11-08 12:28
近日,《美国化学会志》期刊在线颁发了中国迷信院生物物理研讨所王江云课题组与上海科技年夜学刘志杰和华甜课题组的研讨论文。该研讨初次通过基因暗码子扩大办法,在虫豸细胞表白体系中完成含氟非人造氨基酸(3-三氟甲基-L-苯丙氨酸,mtfF)的拔出,并胜利用于年夜麻素受体CB1别构调理机制的研讨。氟原子因为具备对卵白质情况变动高度敏感、近日,《美国化学会志》期刊在线颁发了中国迷信院生物物理研讨所王江云课题组与上海科技年夜学刘志杰和华甜课题组的研讨论文。该研讨初次通过基因暗码子扩大办法,在虫豸细胞表白体系中完成含氟非人造氨基酸(3-三氟甲基-L-苯丙氨酸,mtfF)的拔出,并胜利用于年夜麻素受体CB1别构调理机制的研讨。
氟原子因为具备对卵白质情况变动高度敏感、100%人造品貌及没有配景旌旗灯号等特色,被普遍用于卵白质动静构象的研讨。今朝应用19F-NMR检测卵白质动静构象次要通过卵白质的半胱氨酸标志含氟原子的基团,进而完成旌旗灯号检测。然则这必要在目的卵白外表感趣味的标志位点存在可接近的半胱氨酸残基,同时要将其他一切裸露在外表的半胱氨酸残基渐变失落,这将会影响卵白质的构造稳定性。半胱氨酸介导的位点特同性标志关于含有少量半胱氨酸残基的卵白质来说是不便且通用的。然而,近2/3的人类GPCR含有超过10个半胱氨酸残基,而且一切裸露于外表的半胱氨酸残基的渐变能够会对目的卵白形成显着的构造扰动。此外,暗藏在卵白质疏水焦点内的残基不克不及通过这种办法进行标志。基于半胱氨酸标志办法局限性,倒退复杂便捷的真核体系卵白质氟探针标志办法对研讨真核生物卵白质构象非常紧张。
年夜麻素受体CB1是人年夜脑里表白量最高的GPCR之一,调控多种紧张的心理运动,是医治神经和精力类疾病、瘦削等的紧张靶点。刘志杰/华甜课题组始终聚焦于年夜麻素受体构造与功效的体系性研讨,在过来几年中胜利解析了年夜麻素受体CB1和CB2在拮抗状态、类激活和激活状态下的三维构造,提醒了正构调理配体对年夜麻素受体的作用机制。为了进一步探求别构调理剂对CB1的调控机理以及分歧配体若何对GPCR的动静构象进行调控等迷信成绩,王江云课题组与刘志杰/华甜课题组以及iHuman研讨所核磁共振试验室副研讨员刘东升单干,应用基因暗码子扩大办法,初次得到真核细胞内辨认含氟非人造氨基酸的mtfF-氨酰-tRNA合成酶,在虫豸细胞中完成CB1构象变动敏感位点的标志。借助上海科技年夜学iHuman研讨所核磁共振平台,探求了分歧正构配体以及别构调理剂Org27569对CB1的动静构象变动的调控,初次发现了Org27569和冲动剂若何在CB1激活进程中协同稳定曩昔未被辨认的前激活状态。
通过团队的亲密单干和不懈尽力,使用19F-NMR破译了受体的动静进程和多态性,同时联合X-射线晶体学办法,提醒了别构调理剂Org27569对CB1的共同调控机理,提出了CB1的激活和别构调理模子,尤其是Org27569和胆固醇分子在CB1激活进程中饰演的脚色。基因编码的非人造氨基酸mtfF办法的树立可普遍用于GPCR动静构象变动研讨的标志体系,也可以用于其它真核卵白质动静构象的研讨。 (100yiyao.com)
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