STTT：中科院/南开团队发现，膜蛋白TfR1可入核“劫持”p53，增强癌细胞DNA损伤修复功能，对抗化疗

STTT：中科院/南开团队发现，膜蛋白TfR1可入核“劫持”p53，增强癌细胞DNA损伤修复功能，对抗化疗

来源：奇点糕 2025-07-10 10:00

范克龙/阎锡蕴/庄洁团队的这一研究成果，证实了肿瘤中的TfR1存在核转位，以及发生核转位的TfR1促进肿瘤对化疗耐药的机制。

由中国科学院生物物理研究所范克龙和阎锡蕴，以及南开大学医学院庄洁，联合领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重磅研究论文[1]。

他们证实，存在于多种表面的转铁蛋白受体1（TfR1），会进入细胞核与抑癌蛋白p53结合，提升核苷酸切除修复（NER）系统相关基因表达水平，帮助癌细胞应对顺铂诱导的DNA损伤，进而促进癌症的耐药和进展。

这一发现揭示了膜转运蛋白TfR1的非典型功能作用机制，为我们理解癌症对基因毒性化疗药物的耐药问题提供了新思路，也为相关药物的开发指出了新方向。

作为一个膜转运蛋白，转铁蛋白受体1（TfR1）在多种类型的肿瘤中过表达（尤其是肠癌），并促进肿瘤进展，已被确定为肿瘤和治疗的重要靶点。

虽然TfR1通过经典的铁转运功能促癌已经得到深入的研究，但是也有研究发现TfR1还存在一些铁转运之外的非经典功能，这些功能的的分子机制尚不清晰，与癌症的关系也鲜为人知。

早在2012年，范克龙和阎锡蕴就发现肿瘤中的膜蛋白TfR1存在核定位情况，于是他们就顺着这个发现开始研究，以探索TfR1非经典功能与癌症之间的关系。

在研究开始前，他们又借助于多种不同的技术手段确定了TfR1存在于细胞核。具体来说，至少24种人类肿瘤的细胞核中存在TfR1，核染色阳性率高达88.7%。后续的机制研究发现，细胞膜上的TfR1通过内吞作用从质膜上解离下来；然后，它以囊泡的形式通过高尔基复合体-内质网逆转运途径运输至核周区，并通过核孔复合体进入细胞核。

一个原本定位于细胞膜上的转运蛋白，它甚至没有DNA结合结构域，那它进到装满遗传物质的细胞核干啥呢？

既然TfR1无法直接与DNA结合，那是不是可以与细胞核中的蛋白质发生相互作用呢？

在这一推测的指导下，研究人员开始分析哪些核蛋白能与TfR1互作。

没成想，他们筛选到了抑癌蛋白p53。

一看就知道，TfR1入核可能干了票大的。

更出人意料的是，原本没有DNA结合结构域的TfR1，在与p53结合之后，被赋予了DNA结合能力，可以通过与转录起始位点结合调控基因的转录了。

值得注意的是，TfR1结合的DNA区域与p53高度重合；而且敲低p53会导致TfR1结合DNA的能力显著降低。

不难看出，TfR1的基因表达调控能力，确实是p53赋予的。

研究人员在分析TfR1调节的信号通路之后发现，一系列与DNA损伤修复相关的途径高度富集，其中核苷酸切除修复途径排名非常高。

于是他们开始用基因毒性药物顺铂测试TfR1对p53下游DNA修复通路的影响，最终证实TfR1对p53下游核苷酸切除修复通路相关基因的表达具有深远影响。敲低TfR1编码基因的表达水平，会增加癌细胞对顺铂的敏感性，重新表达TfR1又会恢复癌细胞对顺铂的耐受性。

在阐明上述机制之后，研究人员开始探索这一发现的临床价值。

基于一些临床数据库，他们发现在肠癌与健康组织之间，TfR1的表达差异非常大，是观察到的最显著的差异之一。此外，他们还发现，核TfR1水平升高与肿瘤恶性程度升高相关，以及核TfR1水平也与核苷酸切除修复通路相关基因的表达水平正相关。

这些数据说明，TfR1入核后的非经典促癌功能，在癌症患者体内可能也存在。这也为这一发现的临床应用奠定了基础。

总的来说，范克龙/阎锡蕴/庄洁团队的这一研究成果，证实了肿瘤中的TfR1存在核转位，以及发生核转位的TfR1促进肿瘤对化疗耐药的机制。

现阶段，这一发现有望转化出癌症患者对顺铂等化疗药物敏感性的标志物；未来，围绕TfR1核转位及与p53互作促癌的机制，有望开发出新的物，化解部分癌症对化疗的耐药性。

参考文献：

[1].Hou Y, Tang G, Wang Q, et al. Transferrin receptor 1 nuclear translocation facilitates tumor progression via p53-mediated chromatin interactions and genome-wide alterations. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):212. Published 2025 Jul 8. doi:10.1038/s41392-025-02297-6

[2].Fan K, Cao C, Pan Y, et al. Magnetoferritin nanoparticles for targeting and visualizing tumour tissues [published correction appears in Nat Nanotechnol. 2012 Dec;7(12):833]. Nat Nanotechnol. 2012;7(7):459-464. Published 2012 Jun 17. doi:10.1038/nnano.2012.90

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