Nat Commun：大脑“幕后操控者”现身！科学家揭秘纹状体星形胶质细胞如何影响机体肥胖与代谢？

来源：100医药网 2025-07-09 16:41

研究结果表明，星形胶质细胞不仅会被动响应肥胖状态，更会主动参与行为灵活性和代谢效率的调节，尤其在背侧纹状体中表现突出。

在全球范围内，肥胖已成为一种流行病，据WHO数据显示，全球有超过13亿成年人超重，其中超过6.5亿人患有肥胖症，肥胖不仅会显著增加心疾病、2型、和某些癌症的风险，还与认知密切相关。近年来越来越多的研究发现，肥胖不仅是能量摄入与消耗失衡的结果，更与大脑奖赏系统的功能紊乱密切相关。在肥胖的发生机制中，纹状体（striatum）作为调控奖赏、动机和行为灵活性的关键脑区，常常受到广泛关注，尤其是长期摄入高脂高糖饮食（HFHS）会导致纹状体神经环路功能受损进而引发冲动性进食、认知灵活性下降和代谢紊乱。

然而过去的研究多聚焦于神经元本身，忽视了另一种重要细胞 星形胶质细胞（astrocytes）在其中的作用。星形胶质细胞是系统中最丰富的胶质细胞，近年来被证实不仅参与神经元的代谢支持，还主动调控神经活动、突触传递和行为输出；尤其在肥胖和代谢紊乱的背景下，星形胶质细胞在纹状体中的功能变化及其对行为与代谢的影响，成为了神经科学领域的新兴研究热点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 Striatal astrocytes modulate behavioral flexibility and whole-body metabolism in mice 的研究报告中，来自巴黎西岱大学等机构的科学家们通过研究旨在揭示纹状体星形胶质细胞在肥胖相关行为和代谢调控中的作用，并探索其作为潜在干预靶点的可能性。文章中，研究人员采用雄性小鼠模型，通过长期HFHS饮食诱导肥胖，并结合化学遗传学（chemogenetics）、钙成像、光纤光度法（fiber photometry）和行为学实验，系统性地评估了星形胶质细胞在背侧纹状体（dorsal striatum, DS）和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）两个亚区的功能变化及其对行为和代谢的影响。

研究者表示，长期HFHS饮食能显著改变小鼠纹状体星形胶质细胞的形态和钙信号活动。在背侧纹状体中，肥胖小鼠的星形胶质细胞表现出GFAP（胶质原纤维酸性蛋白，glial fibrillary acidic protein）表达增强、细胞形态不规则、钙信号时间相关性下降等特征，提示其处于 反应性 状态；而在伏隔核中，钙信号强度增加但时间相关性下降，显示出区域特异性的功能重塑。

饮食诱导的肥胖或能改变背侧纹状体星形细胞中的Ca2+活性

随后，研究人员利用Gq-DREADD系统特异性激活背侧纹状体的星形胶质细胞，结果发现，其或能显著增强局部神经元的钙信号同步性，并能改善肥胖小鼠在T迷宫反转学习任务中的表现从而恢复其认知灵活性，这一结果表明，星形胶质细胞不仅在结构上响应肥胖状态，更在功能上参与行为调控。在代谢方面，研究人员通过间接热量测定法评估了星形胶质细胞激活对小鼠能量代谢的影响，结果显示，激活背侧纹状体星形胶质细胞可降低呼吸交换比（RER）并促进脂肪酸氧化，尤其在食物可获取的夜间时段效果更为显著；相反，伏隔核星形胶质细胞的激活对代谢影响较弱，提示不同纹状体亚区在代谢调控中具有不同功能分工。

此外，研究人员还发现，星形胶质细胞对D2型多巴胺受体（D2R）神经元的活动具有调节作用，在肥胖小鼠中，D2R神经元的钙信号活动减弱而星形胶质细胞激活可恢复其活动水平，提示其可能通过调节多巴胺信号通路参与行为与代谢调控。这项研究首次系统揭示了纹状体星形胶质细胞在肥胖相关行为与代谢调控中的关键作用，突破了以往仅关注神经元的研究范式，研究结果表明，星形胶质细胞不仅会被动响应肥胖状态，更会主动参与行为灵活性和代谢效率的调节，尤其在背侧纹状体中表现突出。

通过化学遗传学手段激活星形胶质细胞或能有效改善肥胖小鼠的认知功能障碍，并促进脂肪酸氧化，这一发现为肥胖及其相关代谢疾病的干预提供了新的靶点和思路，尤其是在当前药物治疗效果有限、副作用明显的背景下，具有重要的临床转化意义。未来研究中，研究人员还将进一步探索星形胶质细胞与神经元之间的具体信号通路，明确其在不同代谢状态下的动态变化，并验证其在雌性小鼠及其它肥胖模型中的普适性。此外，开发能特异性调控星形胶质细胞功能的药物或干预手段将有望为肥胖、糖尿病和认知障碍等疾病提供新的治疗策略。（100yiyao.com）

参考文献：

Montalban, E., Ansoult, A., Herrera Moro Chao, D.et al..Nat Commun16, 5417 (2025). doi：10.1038/s41467-025-60968-y

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