Nat Cancer:最初用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂有望治疗胶质母细胞瘤

来源：原创网站2021-11-30 15:21

在一项新的研究中，克利夫兰诊所的研究人员发现，一类最初用于帮助治疗阿尔茨海默病的药物可能被用于治疗胶质母细胞瘤，这是最常见和最致命的原发性脑肿瘤。相关研究成果发表在2021年11月的《自然癌症》杂志上。

2021年11月30日/Bion/-在一项新的研究中，来自克利夫兰诊所的研究人员发现，最初用于帮助治疗阿尔茨海默病的一类药物可能有望用于治疗胶质母细胞瘤，这是最常见和最致命的原发性脑类型。相关研究成果发表于2021年11月《自然癌症》杂志，论文题目为“bace1的药物抑制通过刺激肿瘤细胞的巨噬细胞增多抑制胶质母细胞瘤生长”。

一类称为BACE1抑制剂的药物曾经是治疗阿尔茨海默病最有前途的候选药物之一。它们通过抑制一种叫做BACE1的蛋白质起作用。BACE1负责在大脑中产生淀粉样斑块，淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要体征之一。然而，自从证实BACE1抑制剂疗效不佳后，神经科学领域一直远离bace 1抑制剂。

有趣的是，BACE1也在一种叫做肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的免疫细胞表面表达。TAM存在于微环境中，是实体瘤的非癌成分。TAM在胶质母细胞瘤中的含量尤其丰富，这促使该论文通讯作者、克利夫兰临床研究中心主任鲍博士领导的研究小组怀疑BACE1抑制剂是否能有效治疗或预防这种高度侵袭性的脑癌。

鲍博士解释说：“TAM主要有两种类型。大多数TAM可以促进肿瘤，有助于产生治疗耐药性，但也有部分TAM可以抑制肿瘤。如果我们能开发一种治疗方法，并操纵这种平衡——倾斜它，以便有更多的抑制TAM——也许我们可以更好地治疗胶质母细胞瘤。”

BACE1抑制在体外和体内促进胶质瘤细胞的巨噬细胞吞噬。图片来自自然癌症，2021，doi :10.1038/s 34018-021-00267-9。

在这项新的研究中，包团队筛选了一系列化合物，以确定最有希望对抗促进肿瘤的TAM(pTAM)的候选化合物。他们发现了一种名为MK-8931(verubecestat)的BACE1抑制剂。他们发现，在用verubecestat治疗的人源性胶质母细胞瘤的临床前模型中，pTAM可以被重新编程为TAM(sTAM)以抑制肿瘤。因此，更丰富的sTAM有助于破坏肿瘤细胞，包括胶质瘤。胶质瘤是一种特别具有侵袭性的癌细胞，可以自我更新和再填充。

包医生说：“我们发现这种变化大大减少了肿瘤的生长。当verubecestat与低剂量放疗联合使用时，益处甚至更明显，因为它将增强TAM对的穿透。”

还需要更多的研究，但鲍博士的这项研究表明，verubecestat将pTAM转化为sTAM的能力可能与三种分子的活性有关，包括IL-6及其受体sIL-6R和STAT3。这些分子与Bace1形成信号级联，bace 1在pTAM表面比sTAM更丰富，最终有助于维持pTAM的促癌特性。通过化合物如verubecestat抑制BACE1可以中断这种信号转导途径。

鲍博士说，“由于之前对阿尔茨海默病的测试，verubecestat已经被批准用于人类，这将有助于加速我们有希望的临床前发现的转化。这是药物再利用的一个主要好处——它可以弥合从临床前研究到临床测试的差距，而这往往是一个漫长的过程。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

奎斋等人。自然癌症，2021，doi :10.1038/s 43018-021-00267-9。

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