细胞报告: Chk1保护致癌的KRAS表达细胞免受DNA损伤 这是胰腺癌治疗的目标 |
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来源:原创网站2021-12-14 13:37
胰腺导管腺癌(PDAC)是美国癌症相关死亡的第三大原因,5年生存率令人沮丧,只有10%。尽管PDAC有清晰的基因图谱,但迄今为止还没有开发出临床有效的靶向治疗,目前的治疗标准仍然是常规细胞毒性药物。
胰腺导管腺癌(PDAC)是美国癌症相关死亡的第三大原因,5年生存率令人沮丧,只有10%。虽然PDAC有一个清晰的画面,但迄今为止还没有开发出临床有效的靶向治疗,目前的治疗标准仍然是常规的细胞毒性药物。KRAS癌基因突变发生在95%的病例中,突变的KRAS在促进PDAC生长中的作用得到了很好的证实。尽管KRAS突变直接抑制剂(G12C)的临床开发取得了进展,但该突变仅占PDAC KRAS突变的2%。
KRAS效应信号网络抑制剂是针对突变KRAS功能的最有前途的癌症间接治疗策略。在众多下游效应因子中,RAF-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联途径是阻断KRAS致癌活性最受追捧的靶点之一。
图像:
RAF-MEK-ERK信号网络是KRAS依赖生长的驱动因子,抑制ERK是治疗KRAS突变型PDAC的有效方法。然而,治疗诱导的癌细胞获得性耐药性和正常的细胞毒性限制了ERK抑制剂的有效性。
为了克服这些限制,我们使用功能筛选来确定增强尔奇疗效的组合。我们确定CHK1功能的丧失增强了Erki介导的KRAS突变PDAC细胞系和有机物的生长抑制。我们发现这种结合涉及多种机制,其中之一是Rif1介导的NHEJ修复和RAD51介导的HRR的双重阻断,其中之一是Rif1介导的NHEJ修复和RAD51介导的HRR的双重阻断。
此外,我们还发现chk1i激活AMPK并刺激自噬,而抑制CHK1i和自噬也导致生长抑制。最后,CHK1、ERK和自噬抑制剂的三重组合导致进一步的生长抑制。综上所述,虽然抑制CHK1已被认为是治疗DNA损伤的方法,但我们的发现也支持将CHK1抑制剂与KRAS效应信号和自噬抑制剂一起使用。
我们发现CHK1i是一种增强ERK抑制剂抗活性的策略,这与以往对非PDAC癌的研究不同。在非PDAC癌中,ERK MAPK信号与CHK1i敏感性有关,MEK抑制导致CHK1i耐药。然而,我们的发现与多发性骨髓瘤的研究一致,在多发性骨髓瘤中,同时抑制mek和chk1将在体内和体外引起协同生长抑制。
CHK1函数的收敛性是ERKI和CHK1i组合在PDAC疗效的机制基础。我们发现Erki抑制了CHEK1基因的转录,补充了CHK1催化功能的抑制。这一机制证实了先前的观察,即MEK1/2抑制放射增敏PDAC细胞,并导致NHEJ和HRR蛋白的抑制。这种协同作用的第二个机制可能涉及抑制由ERK介导的糖酵解。我们和其他人已经证明抑制ERK-MEK导致糖酵解的下调。
我们还证实了AMPK的激活和自噬的诱导是对CHK1i治疗的反应。CHK1i如何导致AMPK激活尚不清楚。然而,与我们最近发现的ERK抑制类似,我们观察到CHK1抑制增加了自噬流量,并使KRAS突变PDAC细胞致敏以抑制自噬。我们的结果支持并扩展了自噬抑制剂CQ抑制溶酶体并使PDAC细胞对复制应激抑制剂敏感的观察。
Chk1保护致癌的KRAS表达细胞免受DNA损伤,这是胰腺癌治疗的目标。
图像:
综上所述,致癌KRAS驱动的PDAC细胞生长对调控细胞周期、DDR和大分子代谢的重要基因的丢失非常敏感。通过分析CHK1i诱导的信号变化,我们确定了可以作为PDAC联合抑制剂治疗靶点的关键信号节点。(100yiyao.com)
参考
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