从四个阶段看我国仿制药与原研药差距根源

　　医药网5月26日讯　药品作为一种特殊商品，在国民经济生活中发挥着重要作用，而我国制药行业与发达国家存在巨大差距，从目前各大三甲医院处方中原研药独占鳌头的现状便可窥见一斑。那么，我国仿制药的“症结”何在？本文以口服固体制剂为突破口，从产业链高度剖析解读。

　　[第一阶段]

　　申报临床前的药学研究

　　“两个要求”有差距

　　1.对申报样品生产规模的要求。发达国家是连续3批、每批至少10万片，这体现了工艺稳定性和工业药剂学，同时对研发资金提出要求。而我国对该点要求较为模糊，导致很多研发单位1万～3万片就申报了，甚至更少。

　　2.对溶出度的要求。溶出度试验是口服固体制剂重中之重的评价指标，是撬动制剂研发的“杠杆”，所以发达国家早在上个世纪90年代就提出“在有针对性的溶出度试验条件下（该针对性包含区分力、体内外相关性等要素），仿制制剂3批样品在多介质中的溶出行为均应与原研制剂一致”的研发要求，这一要求极大地促进和迫使研发单位对制剂各个要素（原料药、辅料、设备、工艺、人员等）开展深入研究。

　　2011年4月，我国也明确了这一要求，但之前仅按照质量标准中的“三个一”（一个介质、一个时间点、一个限度）来要求。由于标准过低，使得研发单位无需细致的制剂开发便能符合要求并通过检验复核。

　　溶出度试验“三个一”远不够

　　首先，针对六类仿制制剂开发，照搬既有质量标准。由于既有质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的试验条件，使得仿制制剂开发难度大大减低，质量也就难以匹敌原研制剂。既有质量标准之所以制订得如此宽松，原因如下：

　　1.国内质量标准。我国的质量标准与发达国家仍然存在差距，如《中国药典（2010年版）》中的卡马西平片为：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min不得少于65%限度。而日本要求为：桨板法、75转、在pH1.2、4.0、6.8和水共4种溶出介质中，5分钟均不得过60%和30分钟均不得少于70%（因该药物是治疗窗狭窄药物，故前点不能有“突释效应”）。

　　2.发达国家公开的质量标准中很多是“烟雾弹”，包括原研企业申报的进口质量标准。取数批原研制剂样品按以上标准检测，会发现很多产品呈现15～30min、85%以上结果。在这种没有区分力的试验条件下去研制仿制制剂，往往会造成“对于部分患者（尤其中老年人群）安全无效”的临床结果。之所以如此，盖因该试验太重要：不会评价就不知仿制制剂研发的深度与程度，所以发达国家有所隐瞒。

　　遗憾的是，我们在进行进口药品质量标准复核时，相关机构盲目迷信原研企业，不敢提出异议，而当其后研发单位按照这些标准研发时，便落入了“对方已经设好的技术陷阱”。

　　其次，针对三类仿制制剂开发，各研发单位购买来一批原研制剂后自行测得多条溶出曲线，由于没有规范性，久而久之变成了走形式。

　　最后，由于尚未要求药检所复核多条溶出曲线，导致部分研发单位大胆造假。

　　建设性意见

　　1.国家设立专项基金（约1亿元），针对市场主流的1000个品种购买至少3批原研制剂样品（包括三类仿制药），逐步建立起《原研制剂多条溶出曲线数据库》和《原研制剂杂质谱数据库》，并予以公布，以备企业仿制时和国家市场抽查时使用。

　　2.药检所抽查申报产品的多条溶出曲线真实性。此举将极大缩减申报数量，因为需要深入的制剂研究方能达到，并将充分体现本行业的高科技价值所在。

　　3.对药品上市后的市场抽查应开展“多条溶出曲线”检验，此举将极大地促使制剂企业深入研究与控制工艺，从而使批批样品质量均一稳定。

　　[第二阶段]

　　临床试验

　　BE试验不是“金标准”

　　针对仿制药需开展生物等效性试验（BE试验）。通常采用24例受试者抽血、测得血药浓度曲线来验证仿制制剂体内行为与原研制剂一致。该试验即便真实成功，由于我国该试验用样品的生产规模往往为2万～3万片（甚至更小），伴随其后的工业放大，质量很容易发生偏移，到了临床很可能与原研制剂品质相差甚远。

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