Stem Cell Rep：开发新模型研究艾滋病对大脑的影响

2020年4月14日讯 /BIOON /——虽然使用抗逆转录病毒疗法(ART)可以减轻人类HIV感染的许多负面影响，但在减少认知影响方面，医学上并没有取得同样大的进展。半数HIV患者患有与HIV相关的神经认知障碍(HAND)，其表现形式多种多样，从健忘和困惑到行为改变和运动缺陷。

为了更好地理解手HAND的机理，来自宾夕法尼亚大学牙科医学院和佩雷尔曼医学院以及费城儿童医院的研究人员将他们的互补专业知识结合在一起，利用三种被认为参与其中的脑细胞创建了一个实验室模型系统。该模型由博士生Sean Ryan领导，他由宾夕法尼亚大学牙医学院的Kelly Jordan-Sciutto和宾夕法尼亚大学医学院的Stewart Anderson共同指导的。该模型概括了艾滋病病毒感染和抗逆转录病毒治疗如何影响大脑的重要特征。

图片来源：Sean Ryan

"坦率地说，我们通常在艾滋病领域使用的模型有很多弱点，"这篇论文的共同通讯作者Jordan-Sciutto说。这篇论文发表在《报告》(Stem Cell Reports)杂志上。"这个系统的强大之处在于，它让我们能够以一种比其他模型更贴近患者的方式，来研究人源的不同细胞类型之间的相互作用。"

除了研究艾滋病毒，研究小组的成员还计划使用相同的模型来阐明其他疾病的神经机制，如精神分裂症、阿尔茨海默病，甚至正常衰老。

这篇论文的共同通讯作者Anderson说："我们正在与许多同事合作，利用这个系统来研究阿尔茨海默病和精神分裂症。我们知道培养的成分与这些疾病相互作用，这为我们提供了一种新的混合搭配方式，来了解某些细胞是如何对神经元造成损伤的。"

事实上，创建这个模型的动力并不是来自于对HIV的研究，而是来自于Ryan在Anderson的精神分裂症实验室里所做的工作。

"我们一直在研究小胶质细胞的作用，它是中枢神经系统的常驻免疫细胞，" Ryan说，他是这项研究的第一作者。"我们想看看精神分裂症患者的小神经胶质是否会发生机械变化。"

为了做到这一点，Ryan和Anderson对使用人类细胞诱导的多能很感兴趣。多能是指通过重新编程使之类似于胚胎的成体细胞，这些细胞可以被诱导分化成各种不同的细胞类型。

但精神分裂症是一种复杂的疾病，有多种和环境因素，表现形式也很广泛。他们没有着眼于复杂的东西，而是试图将他们的新系统应用到一种同样会造成神经损伤的疾病上，但这种损伤的方式更为戏剧化，而且小胶质细胞也与之有关：艾滋病毒/艾滋病感染。

他们找到了Jordan-Sciutto，他在研究HAND机制方面有着丰富的经验，并且渴望有机会开发出一种比现有模型更好的模型。科学家们一起确定了他们最感兴趣的三种细胞类型：神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。

神经元不会直接感染HIV，但已知在感染过程中会受到损伤。与此同时，星形胶质细胞被认为与神经元相互作用，通过向细胞间的突触释放促炎因子而造成损伤。而负责在没有疾病的情况下维持健康环境的小胶质细胞，被认为在HIV感染期间会扩张并导致炎症。

在确定了创建这种可处理的模型的技术挑战之后(在这种模型中，每种细胞类型都是独立生成的，然后混合在一起)，该团队使用它来探索艾滋病毒感染和抗逆转录病毒治疗是如何影响细胞的。

Ryan说："许多人如果处于感染艾滋病毒风险增加的情况下，就会采取接触前预防措施。就像我们想了解艾滋病病毒对认知能力的影响一样，我们也想知道这些药物是否会影响健康人群的大脑健康。"

研究人员观察了他们培养细胞的RNA的表达，以了解在每种情况下哪些蛋白质和信号通路被激活。在感染过程中，他们发现了一些炎症途径，这些途径在早期HIV病毒的研究中就已经涉及到。当他们引入抗逆转录病毒药物EFZ后--这种药物在美国并不常用，但在世界上许多其他地区仍然是一种前沿疗法，细胞被感染时，这些通路的活性大部分都降低了。

"但是这包含了它自己独特的反应，"Ryan说。尽管引入了EFZ，与炎症和损伤相关的某些通路仍然存在。

图片来源：Sean Ryan

"EFZ治疗三种培养细胞，包括感染艾滋病病毒的小胶质细胞，可以减少70%的炎症反应，"Ryan说。有趣的是，EFZ本身也会引发炎症，尽管程度比感染小。

"似乎感染和艺术的结合创造了它自己独特的反应，而且不同于它们的之和，"Ryan说。"了解由于抗逆转录病毒治疗哪些通路仍然是活跃的，可以帮助我们适当地瞄准额外的治疗方法，这样患者就不会患上HAND疾病。"

在三细胞培养中观察到的许多感染特征反映了人们从艾滋病毒感染和抗逆转录病毒治疗中了解到的情况，这使研究人员对他们的模型的可靠性有了信心。

Anderson说，"仅仅是观察小神经胶质，我们就发现在我们的系统中，它们在正常状态下保持关键信号系统的平衡，并在对抗感染时激活和造成损害，它们同时承担着这两种正常的角色。我们能够以一种前所未有的方式来模拟正常和异常状态。"