Science子刊：我国科学家从葡萄糖代谢角度揭示细胞因子风暴产生机制

2020年4月18日讯/BIOON/---在一项新的研究中，来自中国湖南农业大学、武汉大学、浙江大学、湖北工业大学、南京医科大学、重庆医科大学和德国杜伊斯堡-埃森大学的研究人员对流感病毒感染的研究表明葡萄糖代谢是导致通常致命的炎症反应---称为细胞因子风暴（cytokine storm）---产生的驱动力。该结果确定了未来治疗的潜在药物靶点，可能部分解释了为何患者因流感和其他感染导致严重并发症和死亡的风险增加。初步数据表明对COVID-19而言，情况也是如此。相关研究结果发表在2020年4月15日的Science Advances期刊上，论文标题为“O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus–induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor–5”。

图片来自Science Advances, 15 Apr 2020, doi:10.1126/sciadv.aaz7086。 美国圣犹大儿童研究医院家Paul Thomas（未参与这项新的研究）说，“这是基于先前从流感和其他病毒系统中观察到的发现而开展的一项很好的研究。它确实深入到对炎症和病毒复制进行代谢调节的分子机制。”

在感染过程中，身体中的免疫系统会增加细胞因子释放，这些细胞因子像信使分子召唤免疫细胞加入战斗一样，在血流中循环。在某些患者中，由于很大程度上无法解释的原因，即使入侵的病原体开始撤退，这种战斗仍在继续。

美国俄亥俄州立大学医学院感染与免疫研究员Haitao Wen（未参与这项新的研究）说，“这种炎症反应的起始点是抵抗感染，但是如果控制不好的话，它将会在随后的阶段对组织（尤其是肺部组织）造成附带损伤。”这种持续的过量细胞因子释放或者说风暴是导致死于包括流感、COVID-19、埃博拉病毒感染和败血症在内的各种传染性疾病的原因。

人们对是什么导致细胞因子分泌的不受控制激增知之甚少，但是有一些线索存在。一种称为干扰素调节因子5（IRF5）的转录因子对于促炎性细胞因子的产生至关重要，如果在小鼠中剔除这个基因，那么就可以保护这些小鼠免受流感病毒感染引起的细胞因子风暴的侵袭。Thomas解释说，对流感病毒感染作出的炎症反应还可以促进葡萄糖代谢，这是部分上是因为免疫细胞具有必要的能量来产生强烈的反应，这同时也是因为病毒复制需要葡萄糖。

在这项新的研究中，论文通讯作者、武汉大学病毒学国家重点实验室的刘实（Shi Liu）博士及其同事们如今将这些线索联系起来，鉴定出一种特定的葡萄糖代谢途径是在细胞和小鼠中激活IRF5诱导的细胞因子产生所必需的。作为一种众所周知的代谢过程，这种所谓的己糖胺生物合成途径也是病毒复制所必需的。

己糖胺的生物合成始于葡萄糖，最终产物为尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。这种核苷酸糖有时会被添加到蛋白中---一种称为O-GlcNAcylation糖基化的过程----以修饰这些蛋白的活性。刘实博士及其团队如今发现IRF5的O-GlcNAcylation糖基化对这种转录因子的细胞因子产生活性是必需的。

通过基因手段剔除执行O-GlcNAcylation糖基化反应的O-GlcNAc糖基转移酶（OGT），或者剔除IRF5本身都可在小鼠和细胞中抑制炎症性细胞因子的产生和病毒复制。这些基因敲除还改善了这些小鼠的感染存活率，这就表明这两个因子可能是未来治疗的靶标。

这些研究人员还发现感染流感病毒的患者比健康对照者具有更高的血糖水平和更多的IRF5 O-GlcN酰化。此外，血糖水平与炎症性细胞因子水平紧密相关。

这些结果表明，“流感病毒感染、葡萄糖代谢增强和细胞因子风暴之间存在联系，所有这些都通过IFR-5的O-GlcNAcylation糖基化相互关联在一起。”

尽管这项研究的重点是流感，但是细胞因子风暴也是COVID-19的常见死亡原因，而且包括在内的代谢紊乱患者似乎更容易出现此类严重并发症。刘实博士在一篇新闻稿中表示，“我们相信葡萄糖代谢会导致COVID-19的各种结局，这是因为流感和COVID-19均可引起细胞因子风暴，而且患有的COVID-19患者的死亡率更高。”

Wen说，对于流感和COVID-19，“患者的死亡率肯定更高”。但是，他补充说，对这一点的解释可能比大量葡萄糖的存在为这种炎症反应提供燃料的说法更为复杂。他说，这很可能与这类人的葡萄糖代谢失调有关。

即使没有糖尿病或其他明显的基础疾病，患者也可能出现细胞因子风暴。因此，美国斯克里普斯研究所家和微生物学家John Teijaro（未参与这项新的研究）说，这项研究“具有广泛的意义”。他说，这也“为干扰细胞因子风暴提供了几个不同的潜在药物靶标，比如OGT和IRF5。”Teijaro说，鉴于抑制这些潜在靶标既能阻止细胞因子产生，又能阻止病毒复制，因此靶向它们的药物可能会抑制炎症，“而不会破坏宿主免疫力和病毒控制，这是这个领域的最高目标”。（100医药网 100yiyao.com）