Nature：揭示CDK抑制剂CR8作为分子胶水降解剂杀死癌细胞

2020年6月15日讯/BIOON/---在过去的几年里，人们对一类很有前途的药物产生了极大的兴趣，这类药物并不像大多数传统药物那样通过抑制分子靶标的作用来发挥作用，而是利用细胞回收系统来破坏靶标。然而，人们很难找到和设计这类不寻常的称为分子胶水降解剂（molecular glue degrader）的化合物药物。

如今，在美国布罗德研究所和瑞士巴塞尔弗里德里希-米歇尔生物医学研究所的科学家们的领导下，一个研究小组发现了一种称为CR8的的新型分子胶水降解剂。通过剖析CR8的分子作用机制的细节，这些研究人员展示了如何可能构建更多的这些独特的化合物作为各种疾病的潜在治疗方法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K”。

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2374-x。 论文共同通讯作者、布罗德研究所癌症研究员Benjamin Ebert说，“通过附加一个特定的化学基团，就有可能将常规的激酶抑制剂转变为分子胶水降解剂。这提供了为比我们最初预期的更广泛的治疗靶标构建分子胶水降解剂的潜力。”

扔掉锁-钥理论

大多数药物使用锁-钥（lock-and-key）机制来靶向蛋白（通常是酶），通过直接在靶蛋白中的独特沟槽内结合来阻止它们的活性。然而，许多其他种类的蛋白质，如转录因子，缺乏这样的结合位点，这就阻碍了针对这些传统上“无药可靶向的（undruggable）”靶标设计药物的努力。

大约六年前，Ebert和他的同事们揭示了一种广为人所知的称为来那度胺（lenalidomide）的多发性骨髓瘤药物，作为一种分子胶水降解剂发挥作用。它不是直接与靶标结合，而是更隐蔽地发挥作用：通过招募一种分子机器对细胞中靶蛋白进行标记以便随后遭受破坏。这种称为E3泛素连接酶的分子机器将一种名为泛素的小蛋白附着在命运多舛的靶标上，然后由细胞回收系统对靶蛋白进行降解。

为了鉴定更多的分子胶水降解剂，Ebert团队在论文共同第一作者、布罗德研究所博士后研究员Mikolaj Slabicki的带领下，研究了来自布罗德研究所药物再利用中心的4500多种药物和化合物的数据，其中该中心收集了已被证明对人类安全的化合物，包括许多已获得美国食品药品管理局（）批准的化合物。这些研究人员对这些公开数据进行了梳理，以确定优先杀死具有较高E3泛素连接酶水平的癌细胞的药物。

Slabicki说，“我们在实验室里一直在进行头脑风暴，想办法找到更多的分子胶水降解剂。我们非常幸运地获得了如此庞大、强大的数据集。如果没有布罗德研究所癌症项目产生的这个数据集，我们就不会有这样的发现。”

构建更多分子胶水降解剂的途径

CR8是一种化合物，最初是为了抑制称为周期蛋白依赖性激酶（CDK）的酶，其中这些酶在控制细胞生长方面发挥着重要作用。这些研究人员利用他们的方法发现，CR8的细胞杀伤活性与E3泛素连接酶复合物中的一个名为DDB1的组分的水平相关。

这些研究人员发现，CR8通过诱导一种名为细胞周期蛋白K（cyclin K）的蛋白降解来杀死癌细胞，而cyclin K是一些CDK（特别是CDK12）的结合伴侣。CR8通过像分子胶水一样发挥作用：它结合CDK12-cyclin K，并招募DDB1，随后招募E3泛素连接酶复合物的其他部分，从而对cyclin K进行标记以便随后遭受降解。

来自巴塞尔弗里德里希-米歇尔生物医学研究所的研究人员，包括论文共同通讯作者Nicolas Thom?以及论文共同第一作者Zuzanna Kozicka和Georg Petzold，解析出这个CR8诱导的蛋白复合物的关键成分的晶体结构，从而揭示了所有胶合在一起的各个部分之间相互作用的新分子细节。

这些研究人员研究了一种与CR8结构相似的药物的活性，发现它不会导致cyclin K降解。这两种化合物之间唯一的结构差异是一个称为吡啶取代基（pyridyl substituent）的化学基团向外突出来。他们得出结论，这个化学基团足以使得CR8像分子胶水降解剂一样发挥作用。这一发现表明，对抑制剂的外向部分进行化学修饰，可以将它们变成针对特定蛋白靶标的分子胶水降解剂。

Ebert说，“我们的发现表明我们可能能够自己设计这些化合物。也有可能存在许多其他的分子胶水降解剂，但它们还没有被发现，这是因为它们的靶标的稳定性尚未被研究。这真地很令人兴奋。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Miko?aj S?abicki et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2374-x.

2.Researchers discover new member of novel drug family for "undruggable" targets

https://medicalxpress.com/news/2020-06-member-drug-family-undruggable.html