Cell：鉴定出阿尔茨海默病中由淀粉样蛋白斑块诱导的基因网络

2020年7月27日讯/BIOON/---阿尔茨海默病患者的大脑中布满了斑块：主要由β淀粉样蛋白（Aβ）组成的蛋白聚合物。尽管经过数十年的研究，这些斑块对这种疾病过程的真正贡献仍不清楚。在一项新的研究中，由比利时VIB大脑与疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers领导的一个研究小组利用前沿技术详细研究了这些斑块附近的脑细胞中发生的情况。他们展示了大脑中不同类型的脑细胞如何共同对淀粉样蛋白斑块作出复杂的反应，这种反应一开始可能是保护性的，但是随后会对大脑造成损伤。相关研究结果于2020年7月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.038。 自从Alois Alzheimer首次在一名年轻发病的痴呆症女性的大脑中发现了淀粉样蛋白斑块以来，这些斑块在阿尔茨海默病中的作用一直困惑着科学家们。如今，一个多世纪过去了，我们已经了解了很多关于导致神经变性和随后记忆丧失的分子过程的信息，但是这些斑块与大脑中的这种疾病过程之间的关系仍然模糊不清。

De Strooper说，“淀粉样蛋白斑块可能作为疾病的一种触发因素或驱动力，β淀粉样蛋白在大脑中的积累很可能启动了一个复杂的多细胞神经退行性过程。”他的团队着手绘制在淀粉样蛋白斑块附近的脑细胞中发生的分子变化。

Fiers说，“我们使用最新的技术来分析在数百个小组织块中由淀粉样蛋白斑块引起的全基因组转录组变化。通过这种方式，我们可以生成一个大型的转录变化数据集，这些转录变化是在小鼠和人类大脑中随着淀粉样蛋白病理的增加而发生的。”

两个基因共表达网络

论文共同第一作者、De Strooper团队博士后研究员Wei-Ting Chen解释说，“我们专注于淀粉样蛋白斑块附近（周长为50微米）的转录组变化。”在一种研究得很好的显示淀粉样蛋白病理的小鼠模型中，这些研究人员发现两个新的基因共表达网络，它们似乎对β淀粉样蛋白沉积高度敏感。

Chen指出，“随着β淀粉样蛋白沉积的增加，一个包含了不少于57个斑块诱导性基因的多细胞共表达基因反应产生了。”这些基因主要在两种支持性脑细胞---星形胶质细胞和小胶质细胞---中表达，而且在没有淀粉样蛋白斑块的情况下，这些基因并没有共表达。

论文共同第一作者、De Strooper团队博士生Ashley Lu补充道，“我们还在第二个基因共表达网络中发现了有趣的变化，这个基因共表达网络主要由另一种类型的脑细胞---少突胶质细胞---表达的。这个基因网络在轻度淀粉样蛋白应激（amyloid stress）下被激活，但在淀粉样蛋白高度积累的微环境中被下调。”

Fiers补充道，“这两个网络中的许多基因在人类大脑样本中显示出类似的改变，这强化了我们的观察结果。”

靶向斑块

De Strooper说，“我们的数据表明，淀粉样蛋白斑块并不像有时所认为的那样，是这种疾病的无辜旁观者，事实上，它诱导了所有周围细胞的强劲和协调的反应。还需要开展进一步的研究来了解移除淀粉样蛋白斑块---比如通过目前正在开发的针对淀粉样蛋白斑块的抗体疗法---是否以及何时足以逆转这些正在进行的细胞过程。”

抗体与淀粉样蛋白斑块的结合是否也能调节这些胶质细胞反应还有待确定。De Strooper补充道，“无论如何，这将使得对结果的解释变得复杂，这是因为不同抗体的细胞效应可能不同。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Wei-Ting Chen et al. . Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.038.

2.What happens around an Alzheimer plaque?

https://medicalxpress.com/news/2020-07-alzheimer-plaque.html