Science子刊：从构造上提醒钙卵白酶克制剂双重克制新冠病毒主卵白酶和人类组织卵白酶L机制，有助开辟更无效的药物用于医治新冠

2020年11月18日讯/BIOON/---SARS-CoV-2是惹起COVID-19疾病的呼吸道病毒，它经过多个步调进击人体。进入肺部深处的细胞和劫持人类宿主细胞的分子机械以发生病毒本身的正本是最早的两个步调---这两个步调关于病毒沾染都是至关主要的。

在一项新的研讨中，来自美国亚利桑那年夜学和南佛罗里达年夜学等研讨机构的研讨人员发明一些现有的化合物可以同时克制SARS-CoV-2在人体细胞内复制所需的症结病毒卵白--主卵白酶（main protease, Mpro）和对病毒进入宿主细胞很主要的人类卵白---组织卵白酶L（cathepsin L），从而为设计针对COVID-19的抗病毒药物供给了启发。相干研讨成果近期揭橥在Science Advances期刊上，论文题目为“Structure and inhibition of the SARS-CoV-2 main protease reveals strategy for developing dual inhibitors against Mpro and cathepsin L”。

论文配合通信作者、南佛罗里达年夜学摩萨尼医学院分子医学副传授Yu Chen博士说，“假如我们可以开辟出封闭或明显削减这两个进程---病毒进入和病毒复制---的化合物，这种双重克制能够会加强这些化合物在医治冠状病毒沾染方面的效率。打个比方，这就像一举两得。”他善于基于构造的药物设计。

这项新的研讨树立之前的研讨任务---判定出并剖析了几种有远景的现有抗病毒药物作为医治COVID-19的候选药物---的根底之上。一切被选中的候选药物都靶向Mpro，以阻断SARS-CoV-2在试验室培育的人类细胞内的复制。

个中两种化合物，即钙卵白酶（calpain）克制剂II和XII，在生化测试中对Mpro的活性不如另一种名为GC-376的候选药物。但是，论文第一作者、Chen博士试验室的博士生Michael Sacco说，钙卵白酶克制剂，特殊是钙卵白酶克制剂XII，实践上比GC-376在细胞培育物中杀逝世SARS-CoV-2的后果更好。

Sacco说，“我们想，假如这些钙卵白酶克制剂不克不及那么无效地克制这种冠状病毒的Mpro，那么它们必定是在做其他工作方能说明它们的抗病毒活性。”他们从其他研讨小组所做的研讨中懂得到，钙卵白酶克制剂可以阻断其他的卵白酶，包含组织卵白酶L，这是一种介入介导SARS-CoV-2进入细胞的症结人类宿主卵白酶。

在这项新的研讨中，这些研讨人员应用了先辈的技巧，特殊是X射线晶体学技巧，以直不雅地懂得钙卵白酶克制剂II和XII若何与病毒卵白Mpro互相感化。他们不雅察到，钙卵白酶II克制剂与预期的一样，贴合到位于SARS-CoV-2 Mpro外表的靶联合位点上。出人意料的是，他们还发明钙卵白酶XII克制剂采取了一种共同的构型---称为“倒置的联合姿态（inverted binding pose）”，以慎密地贴合在Mpro的活性联合位点上。(慎密贴合优化了这种克制剂与靶病毒卵白之间的互相感化，下降了协助SARS-CoV-2增殖的Mpro的活性)。

Chen博士说，“我们的研讨成果为我们在将来若何设计更好的克制剂来靶向这种症结病毒卵白供给了有效的构造信息。”

Chen博士说，除了同时靶向病毒卵白酶Mpro和人类组织卵白酶L进步效率（以较低的剂量取得幻想的药物后果）外，双重克制剂的另一个利益是它们有潜力克制耐药性。

SARS-CoV-2会产生渐变，这能够会改动它的靶基因序列。这些病毒渐变会诱骗人体细胞，让这种病毒附着在细胞外表膜上并导入它的物资到细胞中，并能改动病毒卵白的外形以及它们与细胞内其他分子（包含克制剂）的互相感化方法。

当SARS-CoV-2产生渐变以便持续增殖时，它能够会对某种克制剂发生抵御性，从而下降这种化合物的无效性。换句话说，假如这种病毒的靶基因序列（锁）产生变更，那么钥匙（克制剂）就不再合适那把特定的锁。然则假定统一把钥匙可以翻开两把锁，以协助阻拦这种病毒沾染；在这种情形下，这两把锁是Mpro（病毒靶卵白）和组织卵白酶 L（人类靶卵白）。

Chen博士说，“这种病毒很难同时改动两把锁（两个药物靶标）。是以，双重克制剂使得抗病毒药物耐药性更难构成，这是由于即使这个病毒靶卵白产生变更，这品种型的化合物对没有产生变更的人类宿主卵白依然无效。”

这些研讨人员持续对现有的抗病毒候选药物停止微调，以改良它们的波动性和功能，并愿望将他们所学到的常识使用于协助设计新的COVID-19药物。他们的下一步研讨任务将包含处理钙卵白酶克制剂若何在化学和构造上与组织卵白酶L互相感化。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：