抗癫痫“老药”的“新技巧”：强力逆转小脑共济失调

近日，厦门年夜学医学院神经迷信研讨所王鑫传授团队在《国度迷信评论》（National Science Review）上颁发题为“SNX14 deficiency-induced defective axonal mitochondrial transport in Purkinje cells underlies cerebellar ataxia and can be reversed by valproate”的研讨结果。该研讨初次从轴突线粒体运输这一全新视角提醒了一类性共济失调（spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 20, SCAR20）的发病机制，并发现抗癫痫药--丙戊酸年夜幅度减缓模子小鼠的疾病过程，具备较强的转化利用代价，无望为共济失调提供新的医治伎俩。

共济失调是一类以活动协调性错乱为次要特征的神经体系症状，临床表示包含步态不稳、丢失均衡、吞咽困难、眼球活动异常、肌张力受损等。此中，遗传性共济失调具备高度的临床和遗传异质性，病死率和病残率较高，约占神经体系遗传性疾病的10%～15%，今朝此类疾病的医治仍为天下难题。2014-2015年，两个国内研讨团队别离报道了一种新型性共济失调-SCAR20 [1, 2]，SCAR20患者表示为早发性小脑萎缩和重大的活动失衡，全基因组测序成果发现该病是由SNX14基因渐变所致，但详细发病的机制未知，医治更无从谈起。

该研讨通过构建多个Snx14前提性敲除小鼠模子，证明惹起SCAR20的“祸首罪魁”是小脑浦肯野细胞的自发性灭亡（图1），浦肯野细胞灭亡发生的细胞碎片激活小胶质细胞，继而进一步匆匆进浦肯野细胞灭亡，造成恶性轮回。至终末期，浦肯野细胞简直沦亡殆尽。

图1. SCAR20模子小鼠小脑浦肯野细胞（赤色）年夜量缺失

浦肯野细胞是脊椎植物脑内体积最年夜的神经元之一，其树突分支极其精密、简单，每个神经元可承受来自下游2万个颗粒细胞的轴突投射，如斯庞年夜的细胞“机械”运作必要微小的能量供给，同时对能量缺乏异常敏感。该研讨通过对小脑进行体系的组学阐发和功效学研讨，证明浦肯野细胞的线粒体功效缺点、活性氧自在基适度发生。作为细胞的“能量工场”，线粒体功效受损对能量需求兴旺的浦肯野细胞无疑是致命袭击。

机制方面，SNX14通过与微管剪切卵白Spastin互相作用发扬功效，SNX14缺点招致Spastin卵白降解，从而影响神经元轴突中微管的正常剪切，毁坏微管构造动静性，进而使依赖微管运输的“货品”（线粒体等细胞器）“派送”异常，招致浦肯野细胞因细胞能量供给阻碍而灭亡。

该研讨团队进一步从改善轴突运输和线粒体功效动手寻觅医治的药物。丙戊酸作为抗癫痫罕用药而被人们熟知，其临床利用已接近60年，药效及平安性较为明白。值得一提的是，丙戊酸在神经元轴突重塑和成长方面具备紧张调控作用，应用丙戊酸这一功效，研讨职员测验考试对SCAR20模子小鼠进行医治。在继续1个月的医治后，小鼠的共济失调表型获得了年夜幅度改善（改善74%），浦肯野细胞灭亡被显著克制（灭亡削减52%），神经炎症显明削弱，同时线粒体运输和功效也获得一定复原。遭到丙戊酸在SCAR20模子小鼠上优越医治后果的鼓励，研讨团队冀望进一步在中评估丙戊酸“老药新用”的能够性，让SCAR20患者早日受害。另外，进一步评估丙戊酸是否实用于其它类型的性共济失调（尤其以浦肯野细胞灭亡为特征的），也将是将来研讨的一个紧张偏向。

图2. SCAR20发病的分子/细胞学机制及医治示用意

厦门年夜学医学院助理传授张洪峰和博士生洪育娟独特实现次要试验任务，为文章的独特一作，王鑫传授为文章通信作者。本研讨任务获得国度自然迷信基金、国度重点研发筹划名目、福建省自然迷信基金、厦门年夜黉舍长基金的赞助和支持。（100医药网 100yiyao）

参考文献1.Akizu N, Cantagrel V, Zaki MS, et al. Biallelic mutations in SNX14 cause a syndromic form of cerebellar atrophy and lysosome-autophagosome dysfunction. Nat Genet 2015;47(5):528-34. doi: 10.1038/ng.3256.