PNAS:肿瘤外部STING旌旗灯号影响其对免疫医治的耐受性 |
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(图片起源:www.pixabay.com)
曩昔研讨发现,在年夜量的人类黑素瘤细胞系中,STING和cGAS卵白的表白存在分歧水平的下调(STING为约50%,cGAS为约35%)。为了确定DNA甲基化在彩色素瘤STING和cGAS缄默中的作用,作者使用Illumina MethylationEPIC BeadChip微阵列平台对16团体类彩色素瘤细胞系进行了全基因组DNA甲基化阐发,而且评价了STING的18个CpG探针中的甲基化变动环境。同时,作者对每个细胞系进行了免疫印迹阐发,并进行了定量化的处置,确定了每种探针中的β值与STING卵白表白之间的相关水平。研讨证明:STING的超甲基化与卵白质表白量之间呈负相关(Pearson r = -0.51)。此外,这些CpG探针的β值热图依据其STING卵白表白辨认出三个分歧的亚类。在缺乏STING的细胞系WM266-4,WM239A,WM2032和888-MEL中,呈现了高度甲基化,WM1361A的两个CpG探针(cg16983159和cg08321103)中也发现了高度甲基化(β值 0.7)。上述成果标明,STING的丢失能够是由遗传和/或表观遗传改动(例如组卵白修饰或波及巨大RNA的因素)介导产生的。
(图1,彩色素瘤中STING表观遗传学修饰与其表白量呈负相关趋向)
为了评价DNA去甲基化是否可以复原STING表白和功效,作者接上去用6种STING缺失的彩色素细胞系(STING启动子甲基化过高):WM1361A,WM2032,WM239A,WM266-4、888-MEL和SBCL-2进行研讨。而且退出DNA甲基转移酶(DNMT)克制剂5-氮杂2"大众-脱氧胞苷(5AZADC)对细胞进行处置。 免疫印迹阐发成果显示, 5AZADC处置后一切细胞系中STING表白产生上调,虽然水平分歧。 此外,细胞承受吹之后 DNMT1,DNMT3A和DNMT3B显明削减。 异样,使用 siRNA对DNMT1和DNMT3B进行克制也获得了类似的成果。
(图2,DNA去甲基化处置复原STING的表白程度以及旌旗灯号活性)
进一步研讨证实,在STING缺点型黑素瘤细胞系中,去甲基化介导的STING旌旗灯号转导的复原可以通过上调HLA的表白来改善其抗原性MHC I类分子的表白与功效,从而加强了它们对细胞毒性T细胞的辨认和杀伤力。这些发现不仅说明了表观遗传进程的作用,特殊是说明了DNA甲基化在彩色素瘤固有STING旌旗灯号转导阻碍中的作用,并且还突出了它们在肿瘤免疫逃逸和对T细胞的免疫疗法的发生耐受性中的功效。(100医药网 100yiyao.com)
原始出处:Rana Falahat, Anders Berglund, Ryan M. Putney et al., Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2021, 118 (15) e2013598118; DOI: 10.1073/pnas.2013598118
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