PNAS：肿瘤外部STING旌旗灯号影响其对免疫医治的耐受性

（图片起源：www.pixabay.com） 曩昔研讨发现，在年夜量的人类黑素瘤细胞系中，STING和cGAS卵白的表白存在分歧水平的下调（STING为约50％，cGAS为约35％）。为了确定DNA甲基化在彩色素瘤STING和cGAS缄默中的作用，作者使用Illumina MethylationEPIC BeadChip微阵列平台对16团体类彩色素瘤细胞系进行了全基因组DNA甲基化阐发，而且评价了STING的18个CpG探针中的甲基化变动环境。同时，作者对每个细胞系进行了免疫印迹阐发，并进行了定量化的处置，确定了每种探针中的β值与STING卵白表白之间的相关水平。研讨证明：STING的超甲基化与卵白质表白量之间呈负相关（Pearson r = -0.51）。此外，这些CpG探针的β值热图依据其STING卵白表白辨认出三个分歧的亚类。在缺乏STING的细胞系WM266-4，WM239A，WM2032和888-MEL中，呈现了高度甲基化，WM1361A的两个CpG探针（cg16983159和cg08321103）中也发现了高度甲基化（β值 0.7）。上述成果标明，STING的丢失能够是由遗传和/或表观遗传改动（例如组卵白修饰或波及巨大RNA的因素）介导产生的。

（图1，彩色素瘤中STING表观遗传学修饰与其表白量呈负相关趋向） 为了评价DNA去甲基化是否可以复原STING表白和功效，作者接上去用6种STING缺失的彩色素细胞系（STING启动子甲基化过高）：WM1361A，WM2032，WM239A，WM266-4、888-MEL和SBCL-2进行研讨。而且退出DNA甲基转移酶（DNMT）克制剂5-氮杂2"大众-脱氧胞苷（5AZADC）对细胞进行处置。 免疫印迹阐发成果显示， 5AZADC处置后一切细胞系中STING表白产生上调，虽然水平分歧。 此外，细胞承受吹之后 DNMT1，DNMT3A和DNMT3B显明削减。 异样，使用 siRNA对DNMT1和DNMT3B进行克制也获得了类似的成果。

（图2，DNA去甲基化处置复原STING的表白程度以及旌旗灯号活性） 进一步研讨证实，在STING缺点型黑素瘤细胞系中，去甲基化介导的STING旌旗灯号转导的复原可以通过上调HLA的表白来改善其抗原性MHC I类分子的表白与功效，从而加强了它们对细胞毒性T细胞的辨认和杀伤力。这些发现不仅说明了表观遗传进程的作用，特殊是说明了DNA甲基化在彩色素瘤固有STING旌旗灯号转导阻碍中的作用，并且还突出了它们在肿瘤免疫逃逸和对T细胞的免疫疗法的发生耐受性中的功效。（100医药网 100yiyao.com）

原始出处：Rana Falahat, Anders Berglund, Ryan M. Putney et al., Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2021, 118 (15) e2013598118; DOI: 10.1073/pnas.2013598118