Science：提醒PCDH19

2021年4月19日讯/BIOON/---X连锁PCDH19（Protocadherin-19）基因渐变可招致PCDH19阻碍（PCDH19 disorder）并伴有癫痫。PCDH19阻碍常伴有认知阻碍和智力阻碍。通常环境下，因为X连锁隐性，X连锁阻碍在男性身上表示出更重大的表型。相比之下，PCDH19阻碍的症状表示在杂合子女性身上，而半合子男性则根本无症状。为什么会呈现这种不寻常的表示尚不分明。PCDH19编码一种单跨膜卵白，该卵白通过胞外钙粘卵白构造域的同种亲合性联合（homophilic binding）介导细胞-细胞粘附。在PCDH19阻碍中发现的年夜多半PCDH19渐变改动了PCDH19卵白胞外构造域的位点，这标明这些渐变能够影响PCDH19的同种亲合性互相作用，从而影响细胞-细胞粘附。

在一项新的研讨中，来自美国哈佛医学院的研讨职员探求了PCDH19在年夜脑中切实其实切作用，以及女性特同性疾病表型的分子、突触和回路根底。相关研讨成果颁发在2021年4月16日的Science期刊上，论文题目为“Female-specific synaptic dysfunction and cognitive impairment in a mouse model of PCDH19 disorder”。

PCDH19阻碍在杂合子女性中有症状表示，但在半合子男性中没有症状表示。因为杂合子女性产生随机的X染色体失活，她们体内表白PCDH19家养型的细胞和表白PCDH19渐变体的细胞混合在一路，是以有人提出PCDH19的这种镶嵌表白惹起致病症状。

为明晰解PCDH19在年夜脑中的作用和女性特同性疾病表型的根底，这些作者培养出PCDH19阻碍的植物模子（Pcdh19渐变小鼠）。因为PCDH19卵白在海马体苔藓纤维突触中高度表白，他们研讨了PCDH19在苔藓纤维突触发育、功效和相关认知行动中的作用。然后，他们研讨了Pcdh19渐变小鼠中雌性杂合子特同性缺点的分子根底。为此，他们重点研讨了PCDH19和N-钙粘卵白（N-cadherin, Ncad）之间的潜在互相作用，此中N-cad是另一种定位在突触的细胞粘附分子。PCDH19已被提出与Ncad造成顺式复合物，这能够会掩饰笼罩Ncad的同种亲合性联合才能。要是PCDH19的表白是镶嵌式的(Pcdh19HET♀)，那么PCDH19-Ncad顺式复合物不克不及介导PCDH19阳性细胞和PCDH19阴性细胞之间的细胞间旌旗灯号。这种PCDH19-Ncad不婚配将招致上游细胞内旌旗灯号削减和细胞缺点。他们在苔藓纤维突触中测试了这种能够性。

PCDH19-Ncad不婚配是女性特同性PCDH19阻碍的根底。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz3893。

这些作者发现，Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表示出苔藓纤维突触前发育的缺点，而苔藓纤维靶向性、树突棘发育或突触后发育没有变动。Pcdh19HET♀小鼠但不是Pcdh19HEMI♂小鼠表示入迷经递质开释概率下降，苔藓纤维恒久电位（LTP）受损，苔藓纤维依赖性认知功效（形式实现和拆散）缺点。此外，他们发现PCDH19仿佛与Ncad在苔藓纤维突触中互相作用。在Pcdh19HET♀前提下，PCDH19和Ncad之间的不婚配侵害了Ncad依赖的β-连环卵白（β-catenin）旌旗灯号转导和苔藓纤维突触前发育。在Pcdh19HET♀小鼠中过表白Ncad不仅复原了苔藓纤维突触中的β-连环卵白丛聚，并且复原了突触功效，这标明Ncad功效受损是Pcdh19HET♀小鼠体内察看到的疾病表型的根底。

综上所述，Pcdh19HET♀小鼠而非Pcdh19HEMI♂小鼠表示出苔藓纤维突触前功效阻碍和认知阻碍，从而模拟了PCDH19阻碍的女性特同性表示。在Pcdh19HET♀小鼠中，PCDH19和Ncad这两种细胞粘附分子之间产生的互相作用不婚配，侵害了Ncad依赖的旌旗灯号转导，随后侵害了突触前发育。Pcdh19WT和Pcdh19HEMI♂由于具备婚配的PCDH19或Ncad互相作用而幸免。这项研讨不仅发现了共同的女性特同性疾病机制，还提出了基于这些分子互相作用医治该疾病的潜在战略。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Naosuke Hoshina et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.aaz3893.

Belal Shohayeb et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abh3555.