Mol Cell：克制症结细胞资料的合成来减缓肿瘤的成长

2021年4月19日 讯 /100医药网BIOON/ --哺乳植物雷帕霉素靶卵白(mTORC1，Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能调理机体代谢和细胞成长来对养分物资、成长和致癌旌旗灯号发生反馈。日前，一篇颁发在国内杂志Molecular Cell上题为“mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis”的研讨申报中，来自美国东南年夜学等机构的迷信家们通过研讨发现，好多癌症或者都邑拦挡mTOR代谢通路来匆匆进癌症成长和增殖，并克制减缓肿瘤成长的旌旗灯号通路。

图片起源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001775?via%3Dihub#!

通过应用卵白质合成通路来克制症结资料的发生或者能作为一种减缓肿瘤成长的无效战略；在癌细胞中，mTOR始终处于开启状态，即其能刺激生物合成来匆匆进肿瘤细胞成长和增殖，这种克制剂或能与其它疗法结合使用来强烈下降肿瘤的成长；mTOR旌旗灯号通路能在养分物资供给短缺的环境上去调理细胞的成长，并帮忙节制整个机体的代谢状况，该路径或能作为一种传感器，要是细胞能得到足够的养分物资，那么这一通路就会激活并匆匆进卵白质的生物合成。

在好多癌症中，mTOR旌旗灯号通路能被始终激活，并能匆匆进癌细胞的异常成长和增殖，在诸如淋巴管肌瘤病（LAM）和结节性软化症（TSC）等常见遗传性疾病中，这一通路往往会被上调，此中的非癌变组织会在机体多个部位成长。然而，今朝研讨职员关于mTOR激活在癌症和肿瘤综合征中的特别效应并没有进行充沛地研讨，本文研讨中，研讨职员应用癌症小鼠模子和癌细胞系进行研讨查询拜访了癌细胞是若何应用mTOR的。他们发现，包含乳腺癌、前列腺癌和彩色素瘤等多品种型的癌症往往领有分歧的mTOR调理机制，但一切癌症都邑表示出激活mTOR的特别基因。研讨者Ben-Sahra传授说道，癌症中往往有驱动这些变乱产生的分歧渐变，但其都有一个独特点，那便是较高程度的mTOR旌旗灯号。

mTORC1所介导的生物学通路。

图片起源：Elodie Villa，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009

这种激活与正常细胞是分歧的，由于mTOR旌旗灯号关于一切的细胞成长都十分症结，癌症驱动的mTOR激活会特同性地发生年夜量的S-腺苷蛋氨酸（SAM），其是一种卵白质合成所需的代谢产品。研讨职员并不想靶向作用机体中每个处所的mTOR，由于这或者会发生一些厌恶的反作用，但这种新型代谢通路关于癌症成长十分紧张，由于其处于高度激活状态。为了研讨这一征象，研讨职员开辟了一种异种移植模子，行将患者机体衍生的癌细胞移植到小鼠体内并对这些受试小鼠利用SAM克制剂，虽然这些克制剂最初是被用作生物医学研讨而设计的对象，但其异样也能减缓癌症成长且并不会发生重大的反作用。成果发现，一切增殖的癌细胞都遭到了影响，但小鼠机体并未表示出任何显明的反作用。是以，这种克制剂或能作为一种新型对象来辅助患者的癌症医治。

SAM克制剂能显明下降人类乳腺癌模子中癌症的成长。

图片起源：Elodie Villa，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009

研讨者Elodie Villa指出，进一步研讨后咱们发现，mTORC1能通过节制蛋氨酸腺苷转移酶2α（MAT2A，methionine adenosyltransferase 2 alpha）的表白来刺激次要甲基供体SAM的合成，作为mTORC1的上游转录因子，c-MYC能间接与MAT2A的内含子1联合并匆匆进其表白。此外，mTORC1还能添加WTAP（Wilms肿瘤1相关卵白，Wilms’ tumor 1-associating protein）卵白质的品貌，WTAP是人类N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基转移酶复合体的正向调理亚基。通过节制MAT2A和WTAP的程度，mTORC1的旌旗灯号就能刺激m6A的修饰来匆匆进卵白质的合成和细胞成长，MAT2A克制所招致的胞内SAM程度的降低会下降m6A的RNA修饰程度、卵白质的合成率以及肿瘤的成长。

综上，研讨职员发现，mTORC1或能通过节制SAM和WTAP的程度来调理m6A的RNA修饰从而来启动合成性细胞成长的翻译机制。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Elodie Villa，Umakant Sahu，Brendan P.O’Hara, et al. , Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009