Science子刊两篇论文带来阿尔茨海默症医治新思绪

近日，渤健开辟的β-淀粉样卵白抗体阿杜卡尼单抗（aducanumab）再遭委员会的鞭挞，这是继2020年11月对该药提出否决意见后的又一次“袭击”，这为阿杜卡尼单抗可否上市又蒙上了一层迷雾。

在机制尚不晴明的环境上来做新药研发，各家研发机构无疑是在“赌”。从近年来多家出名药企的阿尔茨海默症失败案例中也足见这一畛域药物研发之难。

对于阿尔茨海默症的致病机制，业界广泛比拟认同年夜脑中的β-淀粉样卵白和tau卵白与疾病产生无关。异常程度的β-淀粉样卵白会造成年夜脑神经元之间的斑块，捣乱细胞功效，而tau卵白在神经元内的积聚会造成神经纤维缠结，壅闭神经元的传输体系。

但这些卵白积聚的起因和它们彼此之间的关系今朝仍不分明。尽管年夜部门疗法在削减异常卵白的积聚长进行调理，但根本都失败了，并且部门用于避免患者年夜脑毁伤的药物也简直没有任何理论性的益处。

除了应用传统的小分子和抗体疗法靶向无害卵白，研发职员还转向从转录程度或基因程度测验考试医治阿尔茨海默症。

Science Advance在3月份颁发了两篇相关的研讨论文，提供了一些药物研发的新思绪。

靶向基因转录

在第一项研讨中，美国马萨诸塞州神经退行性疾病研讨所和Sangamo Therapeutics等机构的研讨职员应用锌指卵白转录因子（ZFP-TF）在转录程度上下降了tau基因MAPT的表白，抢救了阿尔茨海默症小鼠模子中淀粉样斑块四周的神经元毁伤。

ZFP-TF 的构造如下图，ZFP-TF能靶向特定的DNA序列，与TF交融可克制靶基因转录。

应用AAV，在小鼠年夜脑海马区单次给药或经静脉打针后，药物选择性地将tau mRNA和卵白质下降了50％至80％，并且tau卵白继续下降，没有发现中靶效应。

此前，通过反义寡核苷酸（ASO）疗法联合tau mRNA阻止卵白翻译或通过静脉打针抗tau抗体可以缄默tau卵白的表白，但这两种办法都必要对患者进行恒久给药，而且普遍性基因缄默的才能无限。ZFP-TF在小鼠中所完成的对内源性tau基因高度特同性、耐久性和可控性的缄默显示了这一对象医治人类tau卵白相关疾病的愿望。

作用于神经修复

第二项研讨来自剑桥年夜学的一个研讨团队，研讨职员并没有沿着经典假说进行药物开辟，而是通过匆匆进轴突排泄医治性卵白修复受损的神经元。

轴突传输的中止是神经退行性疾病的罕见特征，研讨团队所开辟的这种基因疗法能表白两种医治性卵白，别离为脑源性神运营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受体肌球卵白受体激酶B（Tropomyosin receptor kinase B， TrkB）。

BNDF和TrkB独特匆匆进轴突的传输进程，帮忙线粒体、脂质，卵白质和其它症结元素在神经元细胞之间挪动，使神经细胞可能与其它神经细胞和肌肉进行交流。

与独自的受体或配体相比，结合使用BDNF和TrkB替代医治表示出了更高的疗效。在阿尔茨海默症小鼠模子中，这种基因疗法添加了年夜脑中的轴突运输，并且通过迷宫试验测试还发现这一疗法改善了小鼠的短期影象。

此前基因疗法很难在阿尔茨海默症中利用，次要起因是这类疾病是由多基因异常所引发的，单次只调控一个基因的表白往往无奈到达显着的医治后果。而这项研讨显示了靶向内涵神经元机制来改善神经元修复是一种有愿望的医治战略。(100yiyao.com）