癌症免疫疗法后起之秀——γδ T细胞

荷兰生物技术始创公司Lava Therapeutics以1.005亿美元的初次地下募股（IPO）在纳斯达克上市，这次IPO的收益将用于推进该公司双特同性抗体管线的开辟，这种药物旨在通过招募一种常见的免疫T细胞——γδ T细胞来医治癌症。该变乱也映射出投资者对基于γδ T细胞的癌症医治越来越感趣味。

新兴的γδ T细胞疗法

免疫T细胞是癌症免疫疗法的次要靶点。年夜多半T细胞研讨和临床利用都以表白特同性的αβ T细胞受体（TCR）的αβ T细胞（占T细胞群体的65%–70%）为中间，但表白γδ TCR的T细胞（占一切T淋巴细胞的0.5%–5%）也在癌症免疫中发扬侧重要作用。 虽然绝对于其他类型的T细胞处于更晚期、更低级的阶段，但γδ T细胞的研讨历程并不短。它在1984年被初次发现，2018年之后被好多研讨职员存眷并进行研讨。 γδ T细胞是免疫体系的人造监督细胞，在人体中不时巡逻，辨认并靶向肿瘤细胞。γδ T细胞还发扬着桥接后天免疫体系和顺应性免疫体系的作用，在癌症医治中，靶向这类细胞蕴含着微小的后劲。 起源：Lava Therapeutics官网 γδ T细胞与αβ T细胞有好多独特之处，比方可发扬细胞毒性效应功效、发生匆匆炎细胞因子。两者的最年夜区别是它们对次要组织相容性复合体（MHC）分子的绝对依赖性。αβ T细胞能通过其外表受体TCR特同性辨认靶细胞外表MHC分子呈递的“非我”或肿瘤重生多肽抗原，这是当代免疫医治的焦点实际之一。相比之下，γδ T细胞能辨认其目的抗原而不受MHC限定，并介导抗肿瘤反馈，而不会惹起移动物抗宿主病。 值得存眷的是，人外周血中次要的γδ T细胞亚群是Vγ9Vδ2 T细胞，这类γδ T细胞并不辨认多肽抗原，但能无效地杀灭肿瘤和病原体。据清华年夜学药学院张永辉课题组的研讨提醒[3]，这是由于细胞中胆固醇代谢通路异常会使其累积年夜量的DM、IPP；同时，病原体包含革兰氏阴性菌和疟原虫能发生另外一品种异戊二烯焦磷酸HMBPP。DAMPP、IPP和HMBPP能激活γδ T细胞。

γδ T细胞相比于αβ T细胞有几年夜劣势：起首便是上文说起的，在辨认方式上，γδ T细胞以自力于MHC的方式辨认其靶细胞，从而削减同种异体反馈和移动物抗宿主病的危险，是优质的异体现货型细胞产物的起源。 其次，γδ T细胞浸润在各类各样的组织中，可以疾速相应靶标并开释效应细胞因子。此中特殊是vδ1亚型，它具备优于αβ T细胞的归巢劣势，并能更好地在肿瘤低氧情况中浸润和发扬功效。 第三，γδ T细胞关于肿瘤的辨认和杀伤不依赖于繁多抗原的表白。相反，它们通过在细胞膜上表白的各类后天细胞毒性受体来辨认各类癌细胞上的多种抗原，这扩展了可用于杀死肿瘤细胞的靶点范畴，削减了单抗原丧失招致肿瘤免疫逃逸的机遇。该优点也为缺乏明白的新抗原的肿瘤设计免疫疗法提供了机遇，从而无需对效应细胞进前进一步的基因工程改革。 以后免疫医治尽管取得了严重的突破，但以αβ T细胞为主的CAR-T细胞疗法在实体瘤医治和异体使用方面受限。γδ T细胞可用于异体医治的特质及其在实体瘤甚至一些沾染性疾病医治中的后劲匆匆使医药企业在该畛域纷繁规划。

γδ T细胞疗法当先者Lava Therapeutics

专一于将双特同性γδ T细胞接合器的业余常识转化为癌症疗法的Lava公司成立于2016 年，其迷信根底来自阿姆斯特丹自在年夜学医学中间和阿姆斯特丹癌症中间的专家Hans van der Vliet 博士研讨小组的迷信发现，他今朝负责Lava 的首席迷信官。起源：公司官网

在3月25日IPO之前，Lava 曾经实现了3轮融资，共得到资金约 1 亿美元。比来一笔融资由、赛诺菲领投，于 2020 年 9 月颁布。

Lava研发的双特同性抗体，一边与肿瘤细胞联合，另一边与γδ T细胞联合，能将患者本身的γδ T细胞和其他免疫细胞（如自然杀伤细胞）重定向到肿瘤靶点。 Lava执行副总裁兼研发主管Paul Parren博士说：“咱们曾经晓得γδ T细胞可以浸润肿瘤，但当它们进入肿瘤细胞内时，能够并不会被完整激活。肿瘤内具备各种克制性机制，能够克制T细胞的活性。但咱们的双特同性抗体将添加额定的激活作用，进而杀死。”

LAVA的双特同性γδ T细胞接合器（bsTCE）通过其对Vγ9Vδ2 T细胞和肿瘤相关抗原（TAA）的共同靶向性间接诱导对细胞的无效杀伤。（起源：LAVA官网） Lava的当先名目LAVA-051是一种共同的人源化双特同性γδ T细胞接合器（γδ bsTCE），它能将免疫细胞（包含γδ T细胞）吸引到一种称为CD1d的抗原上，这种抗原存在于多种血癌细胞上，包含多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞和急性髓系白血病。通过在各类临床前模子中证实疗效和平安性，LAVA-051已完成临床前观点验证。公司筹划在2021年上半年开端对复发和/或难治性多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者进行I/IIa期。 Lava Therapeutics在研管线（起源：公司官网） 除了LAVA-051，Lava也已实现另一种靶向前列腺特同性膜抗原（PSMA）的γδ bsTCE LAVA-1207的临床前观点验证，公司筹划在2021年下半年启动一项针对转移性去势抵制前列腺癌的I/IIa期实验。 此外，Lava还在推动一个单干研讨。2020年5月，Lava与Janssen Biotech（强生旗下公司）签署了一项研讨和允许协定，以开辟用于癌症医治的新型γδ T细胞双特同性抗体。Lava收到了预支款，并有资历得到潜在的倒退和贸易里程碑付款和将来的分层版税。 A轮融资领投者Gilde Healthcare的Stefan Luzi对Lava的办法仍旧抱有坚定的信心。他解释说：“Lava的γδ T细胞抗体的一个症结劣势是它们是现货型疗法，任何病人都可以使用。相比之下，在体外培育患者细胞并将其从新输回体内的公司面对着技术简单、波及简单生物学毁坏、以及无奈实时向患者提供医治的成绩。”(100yiyao.com）