P450工程酶催化纰谬称环氧化研讨中获停顿 |
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光学纯度的氧化苯乙烯是医药、手性化学品和功效高分子的紧张合成砌块,烯烃的纰谬称环氧化是合成该化合物经济、简练的办法之一。虽然苯乙烯纰谬称环氧化研讨已取得停顿,但包含化学和生物催化在内的多半系统均以(S)-构型手性产品为主。开辟高度(R)-对映选择性苯乙烯环氧化的工程酶具备一定挑战性和紧张代价。
细胞色素P450单加氧酶是多功效生物氧化催化剂,是泛滥人造产品生源合成路径中的限速酶之一,其也可能催化多种分歧类型的烯烃环氧化反馈,罢了报道的家养型P450及其工程酶在苯乙烯环氧化的(R)-对映选择性节制方面均不睬想。另外,年夜多半P450单加氧酶催化功效的完成高度依赖提供还原力的辅酶NAD(P)H和担任电子通报的还原伴侣卵白。近年来,鉴于P450酶在合成生物技术畛域的后劲,中国迷信院青岛生物动力与进程研讨所研讨员丛志奇率领的单碳酶催化研讨组致力于开辟不依赖于还原辅酶的非人造P450过加氧酶催化体系,在国内上初次提出“双功效小分子协同P450酶催化”的新观点,通过引入带有内嵌碱性基团的外源小分子作为助催化位点,协助P450的血红素活性中间活化过氧化氢,将单加氧酶P450BM3改革为以过氧化氢作为末尾氧化剂的P450过加氧酶,为P450催化的非人造底物氧化转化提供了新战略。
与人造P450酶相比,“双功效小分子协同的人工P450过加氧酶”具备共同的催化特征:(1)解除了P450BM3酶工程改革中对高度激进位点T268的渐变限定,T268位于血红素活性中间的比来端,是人造酶中诱导催化活性造成的症结残基,同时其对底物联合构象有显明调理作用,T268的可渐变为催化反馈的区域和平面选择性节制提供了更多的能够;(2)双功效小分子N-(w-咪唑基)-己酰基-L-苯丙氨酸衍生物(N-(w-imidazolyl)-hexanoyl-L-phenylalanine, Im-C6-Phe)在发扬助催化作用的同时也可调理底物的联合构象,进而影响反馈的区域和平面选择性。
在上述研讨根底上,研讨职员应用P450酶的半感性设计和双功效小分子协同P450催化战略无机联合,通过对T268位点作用的体系研讨及与F87位点的组合渐变,并联合底物空腔四周位点的迭代渐变,完成了苯乙烯的高度纰谬称环氧化,(R)-氧化苯乙烯的对映选择性可达99% ee,催化活性异样非常优异,反馈总转化数完成了今朝P450过加氧酶催化苯乙烯环氧化的最优性能(如图)。代替苯乙烯的底物拓展异样出现优异的纰谬称催化性能,(R)-氯/氟代氧化苯乙烯的对映选择性均可完成95% ee-99% ee。典型渐变的半制备量反馈可坚持(R)-氧化苯乙烯的高度对映选择性,拆散产率达43%以上。该研讨显示卵白质工程与双功效小分子协同P450过加氧酶催化战略组合可为酶匆匆烯烃纰谬称环氧化提供一条新路径,拓展了P450酶的催化利用范畴。(100yiyao.com)
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