NAE克制剂研讨获新停顿

近日，上海交通年夜学药学院张翱研讨团队与上海药物研讨所缪泽鸿研讨团队合作无懈，在靶向类泛素活化酶NEDD8-activating enzyme E1 (NAE)医治的小分子克制剂研讨中取得停顿，该任务颁发在国内出名学术期刊Journal of Medicinal Chemistry (2021， 64， 9， 6161 - 6178）。

NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)是一种构造上与泛素类似的分子，参加卵白质翻译后修饰，这一进程被称为 Neddylation。Neddylation的底物卵白参加诸如细胞周期调理、细胞成长及增殖、旌旗灯号传导、DNA修复及等进程。是以，Neddylation异常活化会招致肿瘤的产生。Neddylation的机制与泛素化类似，由E1、E2、E3介导一系列酶匆匆反馈。此中NEDD8 活化酶(NAE) 是Neddylation 进程中的限速酶，也是Neddylation旌旗灯号通路中的独一的活化酶，克制其活性，可能下降泛素-卵白酶系统统( UPS) 通路的活性和相关卵白的降解，进而克制肿瘤细胞成长。是以，NAE已成为抗药物研讨的潜在靶标。然而，Millennium公司研讨的首个进入临床研讨的NAE克制剂Pevonedistat（MLN4924），在急性髓系(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)病人医治中，单用的总体相应率却仅有17%。是以，研发活性更高、平安性更好、多构造类型的NAE克制剂用于临床研讨极为需要。

研讨团队以化合物MLN4924为根底，起首通过骨架跃迁获得与MLN4924 (NAE： IC50 = 0.26 nM， HCT-116： IC50 = 33.9 nM) 活性相称、构造新颖的嘧啶并三氮唑类母核化合物 4 (NAE： IC50 = 0.21 nM， HCT-116： IC50 = 43.2 nM)。随后，体系性优化MLN4924与NAE共晶构造的溶剂区，获得了体表里活性与MLN4924相称但PK性子获得改善的化合物 26 (T1/2 = 1.36 vs 0.71 h； CL = 16.5 vs 29.7 mL/min/kg； AUClast = 1328 vs 563 h·ng/mL) (Figure 1）。在1 μM浓度下，化合物 26关于468种激酶及渐变体无任何克制作用，显示优异的NAE选择性。化合物 26能显明克制Neddylation旌旗灯号通路，招致CRL底物卵白的蓄积。化合物 26的小鼠耐受性好。在结肠癌HCT-116 (T/C = 0.20) 和人髓性单核细胞白血病MV-4-11 (T/C = 0.19) 两种移植瘤模子中，皮下打针130 mg/kg/QD化合物26，均能显着拮抗成长(Figure 2)，显示出优异的进一步研讨后劲。(100yiyao.com）