Nature：在体内对PCSK9基因进行碱基编纂可将山公体内的坏胆固醇下降约60%

2021年5月23日讯/BIOON/---基因编纂技术，包含CRISPR-Cas核酸酶和CRISPR碱基编纂器，有能够永恒性地批改患者体内的致病基因。在非人灵长类植物的靶器官中展现耐久性的编纂是在中对患者进行体内基因编纂之前的症结一步。

在一项新的研讨中，来自美国Verve医治公司和宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院的研讨职员开辟出一种CRISPR基因编纂技术，该技术下降了实验山公血液中的胆固醇程度。相关研讨成果颁发在2021年5月20日的Nature期刊上，论文题目为“In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates”。

低密度脂卵白携带的胆固醇（LDL-C）被称为“坏的胆固醇”。临床上，血液中的LDL程度高与血汗管疾病的危险添加无关。因为LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而供给给更远的组织，要是它运输更多的胆固醇等脂肪分子，那么这些脂肪分子可以越来越多地梗塞动脉管腔，积压在动脉壁上，使血管变厚、长出斑块，久了容易惹起动脉软化，使冠芥蒂、脑卒中的产生危险添加。

先前的研讨已标明，在一些人中，PCSK9基因表白适量的PCSK9卵白（次要产生在肝脏），从而招致血液中的脂卵白胆固醇程度添加。这是由于它烦扰了具备低密度脂卵白（LDL）受体的血细胞，这些LDL受体“捉住”LDL并将其肃清。出于这个起因，制药公司曾经开辟了削减PCSK9卵白发生的疗法。然而，年夜多半疗法的后果不够好，这便是为什么仍有如斯多的动脉粥样软化性血汗管疾病。在这项新的研讨中，这些作者测验考试了另一种办法：改动PCSK9基因，使它结束编码PCSK9卵白。

该办法及使用一种碱基编纂技术，该技术由编码腺嘌呤碱基编纂的信使RNA（mRNA）和导游RNA（gRNA）构成，它们两者被封装在脂质颗粒中，如许就可将脂质颗粒一次性打针到食蟹猴的肝脏中。值得注意的是，这种碱基编纂技术可能将DNA中的一个核苷酸替换为另一个核苷酸，而不必要堵截DNA双螺旋。之前的研讨已标明，这种基因编纂技术加倍准确，这象征着比其他CRISPR技术发生更少的差错。在这项新的研讨中，这些作者应用CRISPR碱基编纂器将一个腺嘌呤转化为鸟嘌呤，将一个胸腺嘧啶替换为胞嘧啶，从而使PCSK9基因完整丢失了才能。该疗法的施行波及到向犬牙相制的山公的肝脏进行一次性打针。

碱基编纂办法概述，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03534-y。

在单剂打针后，这些作者按期测试食蟹猴的胆固醇程度。他们发现，仅仅一周之后，PCSK9卵白的程度降低了约90%，低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）程度降低了约60%。他们还发现，这两种降低幅度至多坚持了高达10个月的光阴。

这些成果除了指出一种与日俱增的办法来下降LDL-C程度和医治动脉粥样软化性血汗管疾病（天下范畴内的次要死因）之外，还提供一种观点验证标明CRISPR碱基编纂器可以无效地在肝脏和潜在的其他器官中诱导靶基因产生准确的单核苷酸变动。

这些作者表现，他们强无力的成果标明，这种碱基编纂技术曾经筹备好在人类身长进行测试，虽然医疗机构对同意如许的临床任务仍旧心神不定，由于一旦产生不测的反作用，人们无奈逆转这一进程。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Kiran Musunuru et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03534-y.