Nat Commun：迷信家发现阿尔兹海默病发病进程中担任摄入淀粉样斑块的小胶质细胞的症结基因特征

2021年5月26日 讯 /100医药网BIOON/ --小胶质细胞是年夜脑中的业余免疫尖兵细胞，其会对“生疏人”或风险旌旗灯号作出反馈，并帮忙肃清细胞和胞外碎片，帮忙调理突触的可塑性、成熟和移除等，是以，小胶质细胞的功效关于年夜脑的心理进程至关紧张；今朝研讨职员曾经说明了小胶质细胞在阿尔兹海默病发病进程中饰演的症结脚色，然而并不分明其分子和功效的多样性。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23111-1

阿尔兹海默病是一种最罕见的聪慧症，其特征是年夜脑中淀粉样斑块的积聚，作为年夜脑中的免疫尖兵，小胶质细胞并不仅仅担任打消外来的入侵者，其还能通过肃清诸如淀粉样斑块等毒性废料来帮忙维持年夜脑的均衡。日前，一篇登载在国内杂志Nature Communications上题为“Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis”的研讨申报中，来自莫纳什年夜学等机构的迷信家们通过研讨发现了与淀粉样斑块吞噬作用（即吞噬年夜脑中的淀粉样β卵白堆积物）相关的小胶质细胞的基因表白特征，相关研讨成果或能提供一种新靶点帮忙开辟新型干涉步伐，来解决这种不治之症的潜在疾病机制。

为了查询拜访在单细胞分辩率下查询拜访安康年夜脑和阿尔兹海默病患者年夜脑的差别，研讨职员着手开端进行了一项综合性的研讨筹划来研讨与阿尔兹海默病停顿相关的特别年夜脑细胞类型中的基因表白环境。研讨者Enrico Petretto指出，咱们试图懂得在阿尔兹海默病和非患者机体中踊跃吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞之间的分子机制和差别。研讨职员通过使用一种名为甲氧基-XO4的染色剂做到了这一点，该染色剂能专门靶向作用吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞。

研讨职员在阿尔兹海默病临床前模子研讨中使用了这种染色剂，随后阐发了被染色的小胶质细胞中的基因表白环境，此外他们还查询拜访了小胶质细胞摄取诸如淀粉样斑块的才能背地的基因表白差别，同时还辨认出了相关的调理性分子。研讨者Jose M. Polo传授指出，懂得这一机制十分紧张，由于如今咱们领有多个靶点值得深化探求，这些靶点或无望帮忙开辟医治诸如阿尔兹海默病等覆灭性疾病的新型疗法。

甲氧基-XO4能在5xFAD小鼠机体中标志了分子分歧的噬菌体群体。

图片起源：Grubman, A., et al. Nat Commun 12, 3015 (2021).doi：10.1038/s41467-021-23111-1

研讨成果标明，关于那些没有摄入淀粉样斑块的小胶质细胞而言，其基因表白形式与老化的小胶质细胞最为类似，而老化的小胶质细胞已知表示为功效异常且是阿尔兹海默病发病机制中的次要参加者。此外，当小胶质细胞吞噬了与阿尔兹海默病相关的淀粉样斑块后，其往往会造成一种特有的基因表白形式或特征，这种基因表白的改动就会被称之为Hif1a的基因部门诱导，改动的基因表白形式也会添加小胶质细胞摄入诸如淀粉样斑块等卵白的才能，同时削减Hif1a基因的表白则恰好相反，这或者就强调了Hif1a基因在节制小胶质细胞功效上的紧张性，Hif1a的调理性脚色或者还实用于小胶质细胞肃清受损突触的功效。

这一进程最初仿佛是具备维护性的，小胶质细胞能无效地修剪位于斑块邻近受损的突触，然而研讨职员狐疑，这一构筑进程起初会呈现成绩。研讨职员还应用盘算模子来预测参加小胶质细胞摄入卵白质的分子网络，并辨认出了潜在的靶点来用于药物开辟研讨；比方，普遍使用的免疫克制剂药物雷帕霉素就被发现能阻断基因Hif1a来诱发小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

Hif1a与阿尔兹海默病患者认知功效降低之间的联系关系今朝还并未被完整说明，前期研讨职员将会持续深化研讨应用基因编纂对象CRISPR来检测调理Hif1a基因对患者疾病的重大水平和疾病的停顿所发生的影响。综上，本文研讨成果为说明小胶质细胞在阿尔兹海默病发病进程中功效多样性背地潜在的分子机制提供了新的线索和思绪。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Grubman, A., Choo, X.Y., Chew, G. et al. . Nat Commun 12, 3015 (2021).doi：10.1038/s41467-021-23111-1