CAR

3.

doi:10.1038/s41590-021-00940-2

T细胞耗竭是癌症免疫疗法面对的次要阻碍之一，在耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中，终末耗竭的细胞亚群会因本身的细胞毒性效应功效而间接有助于肿瘤细胞的杀灭作用；然而，这类细胞亚群对免疫查看点阻滞并没有反馈，是以很难通过复原增殖才能来使其重获活气。近日，一篇颁发在国内杂志Nature Immunology上题为“Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity”的研讨申报中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的迷信家们通过研讨提醒了若何复原一种弱小但功效上具备惰性的抗癌免疫细胞亚群，这类细胞通常在肿瘤内被发现，且能用于癌症医治。

文章中，研讨职员提醒了一种名为白介素-10的免疫因子是若何调理终末耗竭的肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）的功效复原的，迄今为止这些T细胞细胞曾经被证实无奈遭到免疫疗法的刺激；研讨成果标明，当该因子与细胞疗法相联合后就能肃清彩色素瘤和结肠癌小鼠模子机体中的肿瘤。研讨者Ho说道，本文中咱们初次发现，终末耗竭的TILs能被间接复原活气以便潜在的抗癌活性能被复原；并且这种活气的复原是通过白介素-10所诱导的细胞代谢重编程来完成的。

IL-10–Fc能匆匆进肿瘤浸润对T细胞的浸润，但对其它免疫细胞的效应较为轻细。图片起源：Guo, Y., et al. Nat Immunol 22, 746–756 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00940-2。

当从肿瘤内褫夺了氧气和紧张的养分物资后，末了才能杀灭癌细胞的TILs通常就会被推向一种固执的称之为耗竭的痴钝状态；并且比来有研讨曾经辨认出了两种分歧类型的耗竭TILs，此中一种称之为“祖辈耗竭”TILs（progenitor exhausted TILs），其能以名义上的效率辨认癌细胞，并增殖来对免疫疗法PD-1阻滞作用发生反馈；但厥后代“终末耗竭”TILs（公众terminally exhausted"大众 TILs）则能检测并毁坏癌细胞，然而，其在功效上或是最残破的，容易产生自我覆灭且并没有完整增殖的才能。即便是PD-1阻滞也不克不及复原这些终末耗竭TILs的功效。理论上，好多患者并不会对PD-1的阻滞发生反馈，由于其肿瘤中短少“祖辈耗竭”TILs而仅存在终末耗竭的TILs，这便是为何研讨职员正在寻觅新办法来复原终末耗竭TILs的功效用作抗癌疗法的起因了。

为了一探求竟，研讨职员在过继细胞疗法（ACT）中退出了一种工程化、长效版本的白介素-10（IL-10/Fc），即通过输注肿瘤靶向作用T细胞来医治癌症；同时还检测了这种组合在医治彩色素瘤小鼠模子中的医治后果；成果发现，这种新型疗法能进步终末耗竭TILs的数目和功效，并能让承受医治的小鼠中90%的小鼠机体中的肿瘤消退且治愈（仅使用ACT没无效果，并且仅使用IL-10/Fc疗法会使得肿瘤消退水平无限）。值得注意的是，80%存活的小鼠会发生对癌症的免疫影象，当医治后两个月就可能自发排挤植入其机体中的雷同肿瘤了。

这或者就标明，要是白介素-10被退出到了ACT中，其或者就能赋予机体抵挡癌症成长的恒久维护力。此外研讨职员还检测了IL-10/Fc对CAR-T细胞的影响，CAR-T细胞能靶向作用携带特别分子标记物的癌细胞，颠末IL-10/Fc处置的CAR-T细胞可能诱导被植入告终肠癌肿瘤年夜约90%的小鼠完成癌症的完整治愈。研讨者发现，IL-10/Fc能特同性地对终末耗竭TILs发扬作用，而并非是祖辈耗竭TILs；成果就标明，其能重编程终末耗竭TILs的代谢，即从其从养分物资中获取能量的进程开端。这反过去又会招致其基因表白法式产生全面改动，从而驱动其功效从新激活和增殖产生，IL-10/Fc对人类机体的TILs和CAR-T细胞有着雷同的效应。

4.

doi:10.1126/scitranslmed.abc3196

作为一种实体瘤，胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性肿瘤，虽然进行了踊跃的内科手术、放疗和高剂量化疗，然则它的5年生活率小于9%。虽然CAR-T细胞疗法曾经成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋的无效医治选择，然则它在实体瘤畛域的表示尚未到达相似的疗效。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）无奈无效和耐久地节制实体瘤的起因有好多，包含实体瘤特同性细胞外表靶标的缺乏和肿瘤抗原的异质性；实体瘤微情况对T细胞激活、衰竭和耐久性的免疫克制影响；以及体外扩增的CAR-T细胞自然转移到肿瘤部位的低效率。为了应答这些挑战，许多迷信家们正在使用一些优雅的战略，试图通过CAR介导的外源分子表白或基因组编纂办法来改动T细胞生物学。

在一项新的研讨中，来自美国贝勒医学院的研讨职员测试了一种假如，即作为一种在多种炎症配景下屡次鉴定和表征的影象T细胞亚群，TCRαβ CD8+CD161+ T细胞能够作为CAR T细胞疗法的一种改良平台，这是由于迷信家们以为在实体瘤情况中CAR胜利的症结特征，如耐久性、组织外渗和间断杀伤，仿佛是这个T细胞亚群所固有的。相关研讨成果颁发在2021年5月5日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“A subset of cytotoxic effector memory T cells enhances CAR T cell efficacy in a model of pancreatic ductal adenocarcinoma”。

在这项新的研讨中，这些作者发现，在存在IL-7、IL-15和IL-21的混合物的情景下，年夜量外周血单核细胞（PBMC）衍生的CAR-T细胞、CD8+CD161- CAR-T细胞和CD8+CD161+ CAR-T细胞的体外培育和扩增，只使CD8+CD161+ CAR-T细胞群体受害，并且年夜量PBMC T细胞或CD8+CD161-T细胞的表型不会产生在不含IL-21或仅含IL-2的培育前提下产生的改动。在这些前提下，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞在裂解才能和耐久性方面优于年夜量的PBMC T细胞和作为对照的CD8+CD161-T细胞。此外，在PDAC疾病原位模子和播散模子中，与用CAR转导的年夜量PBMC T细胞相比，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的的体内存活率显著进步。

一些迷信家们已申报说，最佳的CAR-T细胞活性是通过均衡的用CAR转导的CD4+和CD8+ T细胞群体完成的。基于此，这些作者很想推测，通过同时使用用CAR转导的CD4+CD161+ T细胞，能够会进一步改善CD8+CD161+CAR-T细胞疗法。然而，今朝还不分明如许的战略是否无益。他们的成果一致标明，与由CD4+CAR-T细胞和CD8+ CAR-T细胞构成的年夜量PBMC相比，CD8+CD161+CAR-T细胞显示出更强的细胞毒性和耐久的抗肿瘤反馈。此外，因为年夜多半表白CD161的CD4+细胞是排泄IL-17的称为Th17细胞的调理性T细胞，具备较低的细胞毒性分子的表白，今朝还不分明CD161+CD8+CAR-T细胞和CD161+CD4+CAR-T细胞的组合是否会表示出优于独自的CD8+CD161+CAR-T细胞的功效活性。虽然如斯，将来的试验将摸索这种令人猎奇的能够性。

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