在发现新的免疫抑制靶点和研发新的免疫抑制剂方面取得了一系列进展

来源：中山大学，2022年1月15日12:29

自器官移植发展以来，移植器官的保存、手术和术后治疗日趋成熟，受者存活率提高。然而，移植排斥仍然是威胁受者长期生存的重要因素。因此，研究器官移植免疫排斥反应的新细胞信号机制，寻找新的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义。近三年来，中山大学药学院邓文彬教授、陈红波副教授、方成副教授在该研究领域取得了一系列重要成果。首先，该团队首次提出了T细胞。

自器官移植发展以来，移植器官的保存、手术和术后治疗日趋成熟，受者存活率提高。然而，移植排斥仍然是威胁受者长期生存的重要因素。因此，研究免疫排斥的新细胞信号机制，寻找新的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义。近三年来，中山大学药学院邓文彬教授、陈红波副教授、方成副教授在该研究领域取得了一系列重要成果。

首先，该团队首次提出了T细胞活化的核仁协同激活新理论，发现一种核仁定位蛋白复合物NF45/90是T细胞活化经典信号通路“钙调神经磷酸酶-NFAT-IL-2”通过调控核仁rDNA基因转录和核糖体组装而产生的不可或缺的协同刺激信号。并成功将老抗癌药物CX5461的适应症扩展到免疫排斥研究领域(EMBO摩尔医学，2021年3月5日；13(3):e12834。中频=12.1).

此外，研究团队还首次证实了免疫检查点系列分子在排斥反应中的作用，发现它们可以作为开发新型免疫抑制剂的靶点。检查点分子是免疫系统中的抑制性调节分子，在免疫细胞上广泛表达。临床上，单克隆抗体阻断免疫的负性调节信号，进而增强免疫效果。通过对小鼠心脏移植模型和临床肾移植样本的调查，研究团队发现，当发生器官免疫排斥反应时，T细胞等免疫细胞中PD-1、LAG3、CD80等负性免疫调节分子的表达显著增加，研究团队推测免疫系统试图建立免疫耐受来对抗免疫细胞的过度激活。但团队检测发现，PD-L1、CTLA-4、FGL1等相应的配体分子在体内并没有相应的表达增加，因此仍难以建立免疫耐受。在免疫检查点很难开发分子激动剂(小分子药物或单克隆抗体)，目前市场上还没有药物。由于细胞膜能很好地表达结构复杂的膜蛋白，有可能呈现免疫检查点的配体分子，增强负性免疫调节，重建免疫耐受。前期，团队通过基因工程技术制备了配体分子高表达的细胞膜囊泡，发现其能有效抑制体内外PBMC和T细胞的增殖，延长移植器官的存活时间。(ACS Nano。2020年7月28日；14 (7): 7959-7969，子封面文章，IF=15.9；生物水科学。2021年2月23日；9 (4): 1246-1255.封面文章，IF=6.8；治疗诊断学。2021年4月7日；11(12):6033-6043.中频=11.6).

虽然细胞膜囊泡制备简单，来源丰富，已成为非常有前景的生物递送材料，但仍存在许多问题。首先，在制备过程中，膜的不完整性和内外膜的翻转可能会降低囊泡的治疗效率。此外，对于一些免疫疾病，细胞膜囊泡由于其免疫原性可能会给免疫疾病的治疗带来未知的安全风险，因此我们课题组一直在寻找生物相容性更高的更有效的生物材料。外泌体是一种天然分泌的脂质双层膜结构

最近，研究团队在《高级科学》上发表了一篇题为“工程化的小细胞外血管作为FGL 1/PD-L1双靶向递送系统用于尴尬的免疫排斥”的研究论文(副封面文章，IF=16.806)。本研究中，作者将LAG-3和PD-1确定为免疫排斥反应的两个潜在治疗靶点，成功制备了间充质来源的FGL1/PD-L1双靶点外泌体，可有效降低小鼠心脏移植模型的移植排斥反应，显示出良好的治疗效果。

脐带间充质细胞已被临床研究用于包括器官损伤修复在内的许多难治性疾病，并被证明是一种安全有效的细胞。间充质外泌体具有间充质干细胞的大部分特征，具有细胞免疫调节功能。现在已经证明，MSC-EVs可以通过调节T细胞和B细胞的增殖来调节适应性免疫反应，因此MSC-EVS已经成为治疗免疫疾病的优良生物。课题组利用生物工程技术改造MSC，获得了PD-L1/FGL1双表达的MSC-sEVs。同时，体外细胞学和体内动物模型实验均表明，PD-L1/FGL1双表达MSC-sEVs在器官移植中具有较强的抗排斥作用。最后证明PD-L1/FGL1双表达MSC-sEVs联合小剂量FK506具有显著的协同治疗作用。排异的最佳治疗是重建免疫耐受，在重建免疫耐受的过程中，Treg细胞与Th1/Th2的比值非常重要。以往的研究表明，FK506不能重新启动Treg细胞，因为Treg细胞对NFAT信号通路的依赖性较低。但已发现PD-L1/FGL1双表达MSC-sEVs具有优异的重构Treg细胞和Th1/Th2比值的能力，这可能是两者结合达到更好治疗效果的分子理论基础。(100yiyao.com)

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