口服肿瘤疫苗研究进展

作为体内最大的器官，70%-80%的免疫细胞分布在肠道。因此，与常规注射疫苗相比，口服疫苗有望刺激肠道中丰富的免疫细胞，从而激活免疫反应来治疗疾病。此外，口服疫苗患者依从性更好，应用成本更低。然而，恶劣的环境和复杂的肠道上皮屏障是口服疫苗面临的主要挑战。尽管基于减毒活疫苗技术的口服疫苗(例如脊髓灰质炎)已成功用于预防和治疗传染病，但具有设计抗原的通用口服疫苗系统仍非常有限。

聂和的研究团队长期致力于疫苗系统的开发，尤其是基于外膜囊泡的疫苗系统。在前期研究中，研究人员利用基因工程技术、多肽分子胶技术和RNA结合蛋白技术构建了即插即用的OMV肿瘤疫苗载体，可以快速展示多肽抗原或mRNA抗原(Nat。Commun。2021;脱线。2022);通过基因工程技术和载体的表面工程改造，构建了具有增强DC细胞摄取的OMV疫苗载体和具有PD1免疫检查点抑制剂的OMV疫苗载体(基金。第2022号决议；ACS Nano 2020)；利用点击化学原理，设计了一种能主动捕获肿瘤抗原的原位OMV肿瘤疫苗(Small 2022)。

在前人工作的基础上，研究人员设计了一种基于体内细菌机器人的口服疫苗系统，装载肿瘤特异性抗原用于肿瘤防治。口服疫苗系统通过控制基因工程菌在肠道中原位产生携带抗原的细菌外膜囊泡来实现免疫刺激。首先通过基因工程将肿瘤抗原融合表达在OMVs表面，使基因工程细菌机器人在阿拉伯糖的诱导下分泌带有肿瘤抗原的OMVs。细菌机器人可以克服恶劣环境，口服后到达肠道。此时口服阿拉伯糖可以诱导细菌机器人在肠道中原位产生携带肿瘤抗原的omv。OMVs作为肠道菌群与免疫系统相互作用的天然介质，可有效穿透肠道粘液层和肠道上皮屏障并被固有层中的抗原呈递细胞摄取，最终在各种临床前肿瘤模型中激活强烈的抗反应和免疫记忆效应。综上所述，团队建立了基于体内工作细菌机器人的口服疫苗系统，通过加载肿瘤抗原，高效激活适应性抗肿瘤免疫反应；该系统将促进口服疫苗的发展，提高疫苗的依从性，降低成本，也可用于未来研究中传染病的预防和治疗。

本研究得到了国家重点科技攻关项目的资助。d计划，中科院战略性先导科技项目，中科院和国家基础研究青年团队项目。

基于体内工作细菌机器人的口服疫苗系统工作原理及抗肿瘤免疫效果评价