世界第一次！中国科学家创造了染色体重排小鼠 开辟了哺乳动物染色体编辑的新领域

来源：100医疗网2022-08-31 17336010

在漫长的生物进化过程中，染色体重排是导致生物质变和飞跃的重要因素。

染色体重排是指一条染色体断裂并与其他染色体连接形成新的染色体。

在漫长的生物进化过程中，染色体重排是导致生物质变和飞跃的重要因素。了解染色体重排的奥秘，可以进一步揭示人类进化的奥秘，使各种疾病的治疗实现飞跃。

染色体工程的思想是在20世纪70年代初提出的。经过多年的发展，已经在酵母中成功尝试，但在包括哺乳动物在内的高等真核生物中仍然面临巨大挑战。这个困难已经被中国科学家克服了4年。

来自中国科学院动物研究所和北京再生医学研究所的李伟团队与周琦团队合作，基于小鼠单倍体胚胎干细胞，利用基因编辑技术，设计了染色体Rb融合和相互易位的策略，进而实现了哺乳动物染色体的完全重排。创造出一种全新核型的鼠竹。这意味着中国科学家在世界上首次实现了哺乳动物染色体的完全重排，在合成生物学领域取得了新的突破。这项研究于8月26日发表在国际学术期刊《Science》上。

染色体是遗传物质DNA的主要载体，其在细胞中的组成和形态特征称为核型。在漫长的生物进化过程中，染色体重排是物种进化的重要推动力。久而久之，染色体重排导致的核型改变很常见。例如，啮齿类动物每百万年有3.2到3.5次染色体重排，灵长类动物每百万年有1.6次染色体重排。从自然进化的角度来看，1.6染色体重排造就了人类和大猩猩的区别。人类的2号染色体是大猩猩的两条着丝粒染色体在进化过程中发生罗伯逊式(Rb)易位而产生的，而大猩猩的4号和19号染色体是人类祖先的5号和17号染色体相互易位而形成的。但在单个个体的生命周期中，Rb融合或相互易位会造成非整倍体或子代。

在这项研究中，研究人员将小鼠胚胎干细胞中的两条中等大小的小鼠染色体(Chr 4和Chr5)首尾相连形成(Chr4 5)，将最大的两条小鼠染色体(染色体1和2)以两种方式相连形成(Chr1 2和Chr2 1)。FISH实验证实融合染色体的存在，Hi-C和PacBio分析核型和序列变异。

图为染色体结扎过程和FISH实验结果。

那么拥有这三种新核型的小鼠能存活吗？这也是研究者关心的问题。

按照下面的程序，研究人员获得了三种核型的胚胎，其中两种类型的小鼠Chr1 2和Chr4 5可以正常生长。但通关行为等实验分析表明，Chr1 2比Chr4 5更焦虑，行动更缓慢。比较WT和Chr1 2小鼠，发现部分基因如Capn11由于染色体融合而失去平衡，可能是上述行为表型的原因。

那么，即使融合了染色体的小鼠能够正常生长，人类干预染色体重排不会影响小鼠的繁殖和后代的健康状况吗？如果能产生正常的后代，融合染色体能遗传吗？

通过测试这些融合染色体小鼠的繁殖能力，研究人员发现，只有Chr4 5核型的小鼠才能与WT小鼠交配，获得纯合的Chr4 5小鼠，但成功率远低于自然状态下产生的后代。染色体融合确实会影响小鼠的繁殖能力，繁殖能力的减弱是由于细胞分裂时染色体分离异常造成的。

研究人员提出，生殖隔离和新物种的形成可能是由于染色体重排的积累造成的，这会降低杂合杂种的生育力。同时，小鼠最大的两条染色体Chr1 2的融合导致后代的核排斥，导致细胞多倍体化，最终胚胎死亡，但当结扎臂被两条独立的易位切断后，这些影响全部消失。这一证据表明，有丝分裂核的物理空间是哺乳动物核型进化的一个潜在限制因素。

染色体重排的毛竹

总的来说，我们在使用这些科学手段的同时，也需要明白科学是一把双刃剑。人工修改生物遗传信息获得的新物种是否会影响物种的自然进化，短时间内还是未知数。这些都是我们需要思考的。但是没有

论怎样，我国科学家利用小鼠胚胎干细胞和基因编辑技术实现的染色体重排，为研究染色体重排导致的疾病和建立疾病动物模型提供了新的技术手段，对进一步探索疾病的发病机制具有重大启发。

参考资料：

1、Li-Bin Wang et al. A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion. Science 377, 967-975 (2022).

2、https://view.inews.qq.com/a/20220826A04O0Q00

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