AI辅助药物设计 研发出超级抗菌药Drug X 有望解决抗生素耐药性问题

来源：生物世界2022-09-23 10336010

人体和其他哺乳动物一样，被包括细菌在内的数万亿微生物占据，与人类形成共生体系。

人体和其他哺乳动物一样，被包括细菌在内的数万亿微生物占据，与人类形成共生体系。这些细菌对人体健康起着重要的作用，如肠道菌群，影响人体新陈代谢、肠道健康、自身疾病、对治疗药物的反应，甚至影响人的生命。

然而，有许多细菌感染可导致人类疾病甚至危及生命，如臭名昭著的结核分枝杆菌(引起结核病)、霍乱弧菌(引起霍乱)等。在人类历史上，除了依靠人体自身的免疫系统，几乎没有办法感染这些致病菌。直到100年前，青霉素的发现和应用开启了一个时代，使人类第一次拥有了战胜致病菌的能力，甚至直接增加了人类的寿命。

解决抗生素耐药性刻不容缓。

在过去的100年里，抗生素的广泛应用也带来了巨大的抗生素耐药性危机。根据世界卫生组织(世卫组织)的数据，2019年，全球约有120万人死于抗生素耐药性(AMR)加重的细菌感染，这已经高于艾滋病导致的死亡人数。更重要的是，按照这个发展，到2050年，抗生素耐药性(AMR)将可能导致超过1000万人死亡，这将超过癌症导致的死亡人数。

目前已知的抗生素主要有四种不同的杀菌机制来抑制细菌细胞壁的合成；与细菌细胞膜相互作用；干扰细菌蛋白质的合成；抑制细菌核酸复制和转录。比如最经典的抗生素青霉素，可以通过抑制细菌细胞壁的合成来杀死细菌。然而，如果细菌对这些机制中的一种产生耐药性，其他具有相同机制的抗生素往往会失效。

因此，迫切需要寻找一类新靶点的新抗生素来消灭超级耐药菌。然而，开发新的抗生素远非易事。我们都知道新药研发的“双十定律”(从研发到上市，一个创新药物的平均成本超过10亿美元，研发周期超过10年)，而抗生素的研发平均需要16亿美元。更重要的是，经过漫长的发展过程，一些抗生素已经获批，而一些细菌还没有开始大规模的临床应用，就已经产生了耐药性[1]。

刘兵教授团队的突破性发现

交大一院刘兵教授团队在国际知名学术期刊《美国国家科学院院刊》()上发表了一篇研究论文，题目为：噬菌体蛋白GP46是类核相关Hu蛋白的跨物种抑制剂。

刘兵教授团队从细菌的天敌噬菌体入手，在国际上首次发现了编码靶向细菌组蛋白HU的抗菌基因的噬菌体，并阐述了噬菌体Gp46蛋白结合HU抑制细菌的详细机制。Gp46在模型菌株中的表达会导致细菌生长更长，类核区域消失，并最终导致细菌死亡。

虽然Gp46功能强大，但作为一种来自噬菌体的蛋白质，它不适合直接用作抗菌药物。因此，刘兵教授希望通过小分子药物模拟Gp46蛋白的抗菌作用，从而开发出一类新的超级抗菌药物。

在研发工作中，刘兵教授采用基于华为云盘古药物分子模型的AI辅助药物设计服务，在寻找可替代Gp46蛋白的小分子化合物方面取得突破，研发出超级抗菌药物药X，打破了医药领域的“双十定律”。刘兵教授表示，华为的云盘古药物分子模型将先导化合物的研发周期从几年缩短到一个月，研发成本降低了70%。

药物X有望解决抗生素耐药性问题

如上所述，目前已知的抗生素具有四种不同的杀菌机制。一旦细菌对其中一种机制产生耐药性，其他具有相同机制的抗生素往往会失效。因此，发现一类具有新靶点的新抗生素将是抗菌药物领域的重大突破。

超级抗菌药X药有望成为近40年来全球首个新靶点、新类别抗生素。药物X可以通过靶向微生物组蛋白HU来抑制细菌的DNA复制，从而达到抗菌作用。在世界上首次发现噬菌体编码针对细菌组蛋白HU的抗菌抑制剂。在新的抗菌机制下，细菌将很难产生耐药性。

此外，刘兵教授团队的实验证明，超级抗菌药物X药是一种广谱抗生素，可广泛抑制大多数细菌，包括金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等大多数临床重要耐药菌，以及顶端寄生虫(包括疟原虫和弓形虫)。这为耐药菌和疟原虫的防治奠定了重要基础，未来可用于治疗结核病、淋病等疾病。

华为AI助力超级抗菌药物研发

药物研发的平均周期超过10年，其中先导药物的设计需要3-5年。研究人员需要反复进行不同小分子化合物的组合实验、结构修饰和效果验证，才能找到最理想的小分子化合物。面对数以亿计的小分子化合物，传统的人工筛选方法不仅试错成本高，而且高度依赖药学专家的经验。

研发X药的时候，刘兵教授刚刚回国，实验室还在建设中。在设计AI辅助药物的过程中，他很快遇到了计算能力不足等问题。至此，华为云团队伸出了援助之手。

>刘冰教授表示，华为云盘古药物分子大模型在 药物分子筛选 和 药物分子优化 这两大环节对 Drug X 的研发提供了重要帮助。

华为云盘古药物分子大模型预先学习了17亿个药物分子的化学结构，生成了包含超过1亿种可用于虚拟筛选的新分子结构的药物数据库 DrugSpaceX，为开展虚拟筛选和药物分子设计提供了高质量的资源。

在这个全新的亿级小分子库中，华为云通过AI对药物分子的80多种理化性质（包括水溶性、代谢活性、排泄速率、毒性等）进行属性预测和打分，筛选出成药性好，且结构新颖性为100%的药物分子。

通过华为云AI辅助药物设计服务平台进行药物分子筛选

在 AI 优先推荐的药物分子基础上，刘冰教授团队再进一步进行人工实验验证。实验结果表明，华为云盘古药物分子大模型的成药性预测准确率比传统方式高20%，进而提升研发效率，让先导化合物的研发周期从数年缩短至一个月，同时降低70%的研发成本。

筛选出一个较为理想的可成药小分子化合物后，刘冰教授团队需要进一步对小分子化合物的结构进行定向优化。他们通过华为云盘古药物分子大模型的结构优化器成功提高了发现的小分子化合物与目标抗菌靶点蛋白的结合，降低了与人体蛋白的结合，通过更科学的药物结构设计，降低新药可能对人体产生的毒副作用。

总的来说，除了缩短研发时间、降低研发成本，华为云盘古药物分子大模型还能够对筛选后的先导化合物进行定向优化，帮助降低候选新药的毒副作用。

最后，刘冰教授介绍道，超级抗菌药研发已取得重要突破，于近期在国际范围内申请专利，目前正在进行支持 IND（新药临床研究审批）申报的临床前研究阶段。

2020年，AlphaFold2凭借对蛋白质结构的预测一战成名，成功入选了《自然》以及《科学》杂志各自评选的年度十大科学突破之首。如今，人工智能（AI）已成为医药行业的核心技术新助力，凭借机器学习、图像识别等独特优势，AI 具有缩短新药发现时间、节省研发成本、提高净收入的巨大潜力。

超级抗菌药 Drug X的研发，正体现了AI 辅助药物设计的强大威力，正如刘冰教授所说：AI 辅助药物设计，不仅提高了药物研发的效率，降低了成本，还大大降低了药物研发的门槛，激发了更多人参与到药物研发中来。

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