Circ Res:针对NOTCH1基因在先天性心脏缺陷中的作用提出新见解 |
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来源:100医药网原创 2023-02-21 17:14
在一项新的研究中,来自美国国家儿童医院的研究人员对NOTCH1基因的突变如何导致心肌细胞的异常分化和增殖并导致心室发育不良和其他在人类先天性心脏缺陷中发现的结构异常提供了新的见解。在一项新的研究中,来自美国国家儿童医院的研究人员对NOTCH1基因的突变如何导致心肌细胞的异常分化和增殖并导致心室发育不良和其他在人类先天性心脏缺陷中发现的结构异常提供了新的见解。相关研究结果发表在2023年1月20日的Circulation Research期刊上,论文标题为 Impaired Human Cardiac Cell Development due to NOTCH1 Deficiency 。
2005年,美国国家儿童医院心研究中心主任、小儿心脏病专家Vidu Garg博士在Nature期刊上发表论文(Nature, 2005, doi:10.1038/nature03940),首次描述了NOTCH1突变与先天性心脏病之间的联系。自该论文发表以来,NOTCH1突变已经与多种类型的先天性心脏缺陷有关,包括左心发育不全综合征(hypoplastic left heart syndrome)。
尽管NOTCH信号对哺乳动物的心脏发育至关重要,但NOTCH1基因如何在发育过程中调节人类心脏细胞的分化和增殖仍是未知数。此外,Garg博士说,导致心室发育不良的分子机制也不为人所知。
论文通讯作者、美国国家儿童医院心血管研究中心研究员Mingtao Zhao博士说, 在这项新的研究中,我们利用人类细胞研究了NOTCH1的缺失如何实际导致心脏发育异常。
Zhao博士及其同事们利用CRISPR/Cas9基因编辑剔除人类诱导性多能(iPSC)中的NOTCH1,然后将这些iPSC分化为心肌细胞。他们通过单细胞RNA测序分析了所产生的分化细胞在关键发育阶段的转录动态变化。
他们发现,NOTCH1的破坏阻止了人类心室样心肌细胞(ventricular-like cardiomyocyte)的分化,但促进了心房样心肌细胞(atrial-like cardiomyocyte)的产生。此外,NOTCH1缺陷导致早期心肌细胞增殖缺陷,可能是通过下调参与细胞周期进程和有丝分裂的途径。
图片来自Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321398。
单细胞转录组分析显示,NOTCH1的破坏促进了一些来自心脏中胚层的心脏祖细胞类型(即心外膜祖细胞和第二生心区祖细胞)的分化,但抑制了另一种心脏祖细胞类型(即第一生心区祖细胞)的分化。
Zhao博士说, 这些发现为左侧心脏发育不良的严重类型先天性心脏缺陷(比如左心发育不良综合征)的疾病机制提供了一些见解。
由于第一生心区祖细胞主要作用于左心室,Zhao博士及其同事们认为NOTCH1突变导致这些细胞的偏向性分化,以及阻止心室样心肌细胞的分化并导致心肌细胞增殖缺陷。这些都可能导致先天性心脏病的左心室发育不全。
为了进一步阐明这些机制,这些作者表示,未来的研究需要使用来自携带已知的NOTCH1致病突变的左心发育不良综合征患者的iPSC,以及在iPSC衍生的三维心脏类器官中进行实验。
Garg博士说, 如果我们能更好地理解为什么左心室不生长,为什么心肌细胞不增殖,这将为治疗策略提供机会。
2019年,Zhao博士在美国国家儿童医院心血管研究中心建立了第一个人类iPSC基因组学实验室。自那时起,Zhao博士、Garg博士和他们的团队利用100多名先天性心脏病患者的血液样本构建了一个大型iPSC库。
他说, 通过一种基于患者衍生性iPSC的平台,我们可能会发现具有治疗潜力的途径或基因。在未来,我们可能会使用基因疗法或小分子方法,在早期发育过程中刺激心肌细胞的增殖。 ( 100yiyao.com)
参考资料:
Shiqiao Ye et al. . Circulation Research, 2023, doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321398.
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