新型siRNA技术，无需递送载体实现细胞选择激活，Switch公司融资5200万美元，剑指CNS疾病

来源：生物世界 2023-05-02 19:51

Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。

日前，下一代RNAi疗法开发公司Switch Therapeutics宣布获得5200万美元首轮融资，用于开发条件性激活小干扰（Conditionally Activated Small interfering，CASi）RNA疗法。

Switch 公司将其首创的新型RNA干扰（RNAi）技术与核酸纳米技术相结合，从而开发出具有高度细胞选择性的下一代RNAi疗法，同时还具有高效自我递送、摄取，以及更长的治疗持续时间。该公司计划利用该RNA药物开发平台开发中枢神经系统（CNS）疾病和全身性疾病的新疗法。

Switch 公司希望通过这些新技术来克服ASO和siRNA疗法的已知局限性，包括较低的靶向能力、依赖LNP或GalNac等递送载体，以及有限的治疗效力。

Switch 公司联合创始人兼CEODee Datta表示，这是RNA药物的转型时代，很高兴能将我们的科学发现应用于可能带来新的治疗突破的方法上，从而治疗一些最具破坏性的疾病。

他还表示，Switch 公司开发的新型CASi分子很独特，能够进行有效的自我递送，而且具有高效力和长作用时间。此外，还可以对CASi进行设计，使其只在特定的细胞中激活，从而针对那些需要精确的RNA干扰的治疗靶点。

Switch 公司由Dee Datta和韩思平于2020年创立，前者担任公司CEO，后者担任CTO。该公司基于加州理工学院Bill Goddard教授、希望之城John Rossi教授、Lisa Scherer、哈佛医学院Saumya Das教授，以及韩思平等人多年来对RNAi的研究成果。

LisaScherer（左）、DeeDatta（中）、韩思平（右）

RNAi技术

RNA干扰（RNAi），也叫作RNA沉默，是指由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象。1998年，Andrew Fire和Craig Mello确定了RNAi的作用机制，仅仅8年后，他们二人就因此获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。

RNAi技术的出现，为我们研究基因功能提供了非常强大的工具，通过人工合成简单的RNA片段，就能实现对特定基因的沉默。这使得RNAi技术在基础科研领域得到了广泛应用。

此后，科学家们和制药企业一直希望利用RNAi技术来沉默有害基因，实现疾病治疗的目的。尤其是在RNAi技术获得诺贝尔奖后，出现了一大批RNAi技术创业公司，许多制药巨头也纷纷投入RNAi新药研发，但缺乏有效的递送载体严重限制了RNAi疗法的推进。也导致相关公司纷纷放弃对RNAi疗法的开发。

但Alnylam Pharmaceuticals坚持了下来，2018年8月，在RNAi技术获得诺贝尔奖的12年后，首款RNAi疗法获得批准上市，这款由Alnylam开发的RNAi疗法 Onpattro，获批用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者第1阶段或第1阶段多发性神经病。此后，Alnylam再接再厉，又陆续推出了4款RNAi疗法。这几款RNAi疗法均靶向治疗肝脏疾病。

现在，RNAi领域重新热闹起来，许多生物技术初创公司在追赶Alnylam的同时，也在开发新的RNA药物，也越来越关注肝脏以外疾病，例如影响大脑和脊髓的神经系统疾病。

CASi平台技术原理

目前，用于基因沉默的寡核苷酸类药物可以分为两类，一类是ASO（是一种短单链RNA分子），一类是siRNA（是一种短双链RNA分子），它们在一些疾病中展现了很好的治疗潜力，但它们的局限性也很明显。包括无法实现细胞特异性靶向、依赖LNP或GalNac这些递送载体且通常只能递送到肝脏，递送效率不高。

Switch公司结合了单链的ASO和双链的siRNA的特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。

Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。

Switch公司正在计划基于其新型RNAi技术平台开发中枢神经系统（CNS）疾病疗法，但其CEODee Datta没有透露他们目前正在研究哪些中枢神经系统（CNS）疾病，但她表示，Switch打算通过与制药和生物技术公司合作，探索将CASi平台扩展到新领域的机会。Switch完全有能力在现有RNAi领域已经取得的进展的基础上，开创下一代RNAi药物。

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