Nature Communications :研究证明摄入丙氨酸能有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤生长 |
来源:网络 2023-05-24 14:26
SWI/SNF复合物是一类ATP依赖的染色质重塑复合物,通过改变染色质结构和组装来调控基因的表达。该复合物在维持细胞的正常生长和发育中起着关键的调控作用。SWI/SNF复合物是一类ATP依赖的染色质重塑复合物,通过改变染色质结构和组装来调控基因的表达。该复合物在维持细胞的正常生长和发育中起着关键的调控作用。
近年来的癌症基因组测序表明SWI/SNF复合物中的基因编码突变或表达异常常常与癌症的发生和发展密切相关。这些突变SWI/SNF导致复合物功能的丧失或异常,从而影响基因的表达调控、细胞周期控制和染色质稳定性等。这些异常功能的SWI/SNF复合物可能导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性增加,从而影响肿瘤的发展和预后。
SMARCA4(BRG1)和SMARCA2(BRM)是SWI/SNF染色质重塑复合物中的两个类似的ATP酶,常常在癌症中失活。在100% 的高钙血症型卵巢小细胞癌和接近10%的非小细胞病人中会同时缺失SMARCA4/2。 遗憾的是,针对这种突变导致的肿瘤,在临床上目前尚无特定的靶向治疗方法。传统的化疗一直作为一线治疗手段。
近日,来自加拿大麦吉尔大学以及英属哥伦比亚大学的研究人员在《自然》出版社旗下期刊NatureCommunications 上发表了题为:Alanine Supplementation Exploits Glutamine Dependency Induced by SMARCA4/2-Loss的研究论文。该研究证明摄入丙氨酸能有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤生长。并且丙氨酸摄入能够有效地协同化疗药物,进一步限制SMARCA4/2缺失的肿瘤的生长。
在这项研究中,研究人员通过基因组学和代谢组学研究方法,发现SMARCA4/2双重缺失会抑制关键的葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达,导致葡萄糖摄取不足和糖酵解减少,同时会增加对氧化磷酸化(OXPHOS)的依赖以弥补糖酵解减少导致的能量不足。因此,SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞对氧化磷酸化的抑制高度敏感。
由于SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞没法获取足够的葡萄糖以作为碳源维持生存,他们转而会摄入大量的谷氨酰胺并通过谷氨酰胺代谢作为碳源的代偿途径。 因此,SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的抑制高度敏感。
通过CRISPRscreen, 研究人员进一步发现,SLC38A2是SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞主要依赖的谷氨酰胺转运蛋白,并且其在肿瘤中高表达。抑制该转运蛋白能特异性的杀死SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞。表明SLC38A2是针对SMARCA4/2缺失的肿瘤的一个重要的靶点。
由于没有针对SLC38A2的抑制剂,研究人员提出一个氨基酸竞争的方法来有效抑制SLC38A2并限制肿瘤生长。考虑到SLC38A2能同时摄入丙氨酸和谷氨酰胺,研究人员认为加入额外的丙氨酸能够跟谷氨酰胺竞争SLCA38A2进而减少谷氨酰胺摄入,最终导致肿瘤的生长抑制。该假设得到了很好的验证。单独增加丙氨酸能够明显的较少肿瘤细胞谷氨酰胺的摄取并有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤的生长。此外丙氨酸能有效的协同化疗药物Cisplatin以及氧化磷酸化抑制剂IACS-010759,并抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤。
值得注意的是,丙氨酸的抗肿瘤作用所需剂量相当于人体的推荐剂量。此外,丙氨酸的膳食补充易得、安全且低成本。因此,与一般难以在患者中实施的饮食限制方法相比,丙氨酸补充可方便地应用于当前的治疗方案,以更好地治疗这些具有侵袭性的癌症。
总的来说, 该研究表明SMARCA4/2缺失的肿瘤细胞在代谢上进行了重编程,减少了葡萄糖的利用转而增加了对谷氨酰胺的利用。这种代谢上的变化使得他们并且对氧化磷酸化,谷氨酰胺代谢的抑制非常敏感。单独的丙氨酸摄入就能有效阻断谷氨酰胺的摄取并且足以抑制肿瘤生长。此外,丙氨酸摄入还能与氧化膦酸胡抑制剂或常用化疗药物产生协同作用,并表现出显著的抗肿瘤活性。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- Nature:全肠道细胞图谱如何重塑我们对炎症性肠病的理解? (2024-12-08)
- Nature Genetics:单细胞视角下的肿瘤增殖密码——SPRINTER精准解析克隆异质性的新工具 (2024-12-08)
- Nature Aging:浙江大学王本团队提出抗衰新策略,设计嵌合多肽诱导免疫细胞清除衰老细胞 (2024-12-07)
- Nature Methods:高效的“引导编辑”(Prime Editing)平台!多重基因敲除筛查的新工具 (2024-12-07)
- ESMO Asia 2024:和誉医药以口头报告形式展示其口服PD-L1抑制剂ABSK043的最新1期研究结果 (2024-12-06)
- 海南新增5种门诊慢特病医治用度可跨省间接结算 (2024-12-06)
- “减再版”司美格鲁肽在我国上市 谁都可以打吗?专家详解 (2024-12-06)
- 什么是药品追溯码?在哪里可能查到?一文读懂 (2024-12-06)
- 解锁幸福密码:Behav Brain Funct研究揭示大脑皮质拓扑结构如何影响你的幸福感 (2024-12-06)
- Cardiovasc Diabetol:科学家有望开发出治疗糖尿病相关人类心脏疾病的新型疗法 (2024-12-06)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040