Cell：为何肿瘤抑制基因的“二次打击”模式决定癌症的进程与疗效？

癌症的发生和发展通常伴随着基因组的广泛改变，其中包括突变、拷贝数变异以及其他遗传改变。长久以来，人们普遍接受 二次打击假说 （Two-hit hypothesis），即肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes, TSGs）的功能失活需要两个等位基因同时发生改变。然而，近年来的研究发现，不同类型的癌症中，TSGs的失活机制可能存在显著差异。一些基因可能需要完全失去两个等位基因的功能（双等位基因失活，biallelic inactivation），而另一些基因的单等位基因改变即可驱动肿瘤形成。这一领域的研究不仅深化了我们对癌症基因功能的认识，也为癌症的和治疗提供了新的启示。

12月18日Cell的研究报道 Pan-cancer analysis of biallelic inactivation in tumor suppressor genes identifies KEAP1 zygosity as a predictive biomarker in lung cancer ，采用大规模的癌症基因组测序技术（MSK-IMPACT），分析了超过4.8万名患者的肿瘤样本，涵盖67种癌症类型和498种组织学亚型，特别针对224种肿瘤抑制基因的双等位基因失活模式进行了深入探讨。研究通过综合分析基因突变、杂合性丢失（Loss of Heterozygosity, LOH）、纯合缺失（Homozygous Deletion）以及基因融合等多种遗传改变，揭示了不同癌症类型中TSGs失活的独特模式。这些数据不仅验证了传统的 二次打击 模型，还揭示了许多新的肿瘤抑制基因失活机制。例如，某些基因的双等位基因失活表现出癌种特异性，而另一些基因则可能通过复合突变或其他非经典路径完成失活。

通过分析这些复杂的基因组改变模式，该研究旨在回答以下关键问题：为什么某些TSGs在不同癌症中表现出截然不同的改变倾向？双等位基因失活对癌症的进展和治疗有何影响？是否可以利用TSGs的变异模式作为潜在的生物标志物，从而为个体化治疗提供依据？研究结果显示，双等位基因失活不仅决定了TSGs的功能丧失程度，还可能成为预测治疗效果和患者预后的重要指标。这一突破性发现为理解癌症的发生机制和开发新的治疗策略奠定了重要基础，同时也为癌症精准医学带来了新的希望。