Cell Chem Biol重大发现!ABCC1竟成癌细胞抵抗PROTAC治疗的关键“屏障”

来源：100医药网 2025-02-06 11:05

本研究利用遗传筛选确定ABCC1是癌细胞中主要的PROTAC耐药因子，它通过排出MZ1水解产物限制其疗效，且在不同癌细胞系及对多种PROTACs的作用有差异，同时还发现了其他相关耐药和易感因子。

在癌症治疗领域，蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为新一代药物，正逐渐崭露头角。这类药物能够地靶向并降解与癌症生长紧密相关的蛋白质，为攻克那些传统药物难以对付的 不可成药 靶点带来了希望，也为众多尚无有效治疗方案的疾病开辟了新的治疗途径。然而，PROTACs在细胞内的转运机制，尤其是哪些因素会影响其在中的治疗效果，一直是科研人员亟待解开的谜题。

近期，一项发表于Cell Chem Biol的研究The efflux pump ABCC1/MRP1 constitutively restricts PROTAC sensitivity in cancer cells对此展开了深入探究，旨在找出影响PROTAC活性的细胞因素。他们构建了针对转运体的CRISPR-Cas9基因敲除文库和cDNA过表达文库，对多种癌细胞系进行了全面筛选，同时运用代谢组学等先进技术进行深度分析。

本研究取得了一系列重要成果。ABCC1被明确认定为癌细胞中主要的PROTAC耐药因子。在针对MZ1及相关PROTACs的筛选实验中，ABCC1基因对应的单导向RNA（sgRNAs）出现了显著缺失的情况。而过表达ABCC1的cDNA后，癌细胞对MZ1的耐药性显著增强，这一结果有力地证明了ABCC1在PROTAC外排过程中发挥着关键作用。

图 1：通过转运体聚焦的遗传筛选鉴定PROTAC外排泵

进一步的研究揭示了ABCC1影响PROTAC疗效的具体机制。ABCC1并非直接外排完整的MZ1，而是排出其水解产物。在ABCC1基因敲除的细胞中，MZ1发挥作用的有效浓度大幅降低，细胞内MZ1及其水解产物MZ1_met的积累明显增多。同时，MZ1_met在ABCC1敲除细胞中的排出速度明显减慢。综合这些实验结果可以得出，ABCC1通过排出MZ1的水解产物，降低了PROTAC的生物利用度，从而限制了其对癌细胞的作用效果。

图 2：ABCC1基因敲除降低对MZ1介导的细胞毒性和BET降解的抗性

不同癌细胞系中，ABCC1对PROTAC敏感性的影响存在差异。在大多数癌细胞系里，ABCC1的表达量远远高于ABCB1。以HCT116细胞系为例，其ABCB1表达较低，ABCC1基因敲除后，细胞对MZ1的耐药性显著下降；而在ABCB1和ABCC1表达水平相近的LS180细胞系中，二者存在功能冗余现象，共同对PROTAC的清除产生影响。

图 3：ABCC1的基因缺失或化学抑制降低不同起源癌细胞的PROTAC抗性

此外，ABCC1对不同结构的PROTACs作用不同。它对多种BET降解型PROTACs具有耐药作用，但对部分结构不相关的PROTACs，如ACBI1、BI-3663等，并无明显的清除作用。在全基因组耐药性筛选中，除了进一步确认ABCB1等已知耐药因子外，还发现了一些与泛素化、mTOR信号通路和细胞凋亡等过程相关的基因，这些基因也参与到了PROTAC耐药过程中。

图 4：ABCC1对结构多样的PROTACs产生抗性

这项研究成功揭示了ABCC1作为关键外排泵，持续限制多种癌细胞对PROTAC的敏感性，为理解PROTAC在癌细胞中的转运机制和耐药问题提供了重要依据。尽管目前尚未明确PROTAC的导入机制，但该研究为后续探索如何优化PROTAC结构、克服耐药性指明了方向，有望推动PROTAC在临床治疗中的广泛应用，为癌症治疗带来新的突破。（100yiyao.com）

参考文献：

Wolf G, Craigon C, Teoh ST, et al. The efflux pump ABCC1/MRP1 constitutively restricts PROTAC sensitivity in cancer cells.Cell Chem Biol. Published online December 24, 2024. doi:10.1016/j.chembiol.2024.11.009

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