EBioMedicine：EZH2对FADS2的差异调控为卵巢癌治疗提供联合靶点，协同抑制显效

来源：100医药网 2025-08-25 13:13

本研究发现EZH2差异调控FADS2转录变体，联合抑制EZH2和FADS2可诱导线粒体功能障碍和能量应激，对卵巢癌有更强抗肿瘤效果，为其提供潜在治疗策略。

解析：标题包含杂志名称，点明研究核心机制（EZH2差异调控FADS2）、临床意义（提供联合靶点）及关键结果（协同抑制有效），与原文主题紧密关联，符合专业且具吸引力的要求。作为女性生殖系统中最具侵袭性和致命性的，其治疗一直是临床难题。多数患者确诊时已处于晚期，且对铂类化疗易产生耐药性，复发率高，预后极差。近年来，研究者们不断探索新的治疗靶点和策略，以期改善卵巢癌患者的生存状况。

近日，发表在EBioMedicine上的一项研究Differential regulation of FADS2 by EZH2 reveals a metabolic vulnerability in ovarian cancer treatment，揭示了EZH2与FADS2在卵巢癌中的调控关系及联合的潜力，为卵巢癌治疗带来了新的曙光。

该研究背景指出，卵巢癌具有异常脂质代谢的特征，而EZH2作为多梳抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，通过经典的H3K27me3修饰及非经典机制发挥促肿瘤作用。尽管EZH2已被视为潜在的抗癌靶点，但其抑制剂在实体瘤中的治疗效果仍有限。

研究发现，EZH2对FADS2的转录变体具有差异化调控作用。EZH2敲除会使FADS2变体1（v1）在mRNA和蛋白水平均升高，而变体2/3（v2/3）则降低。ChIP-qPCR等实验表明，EZH2占据FADS2 v1和v2/3的启动子，但v2/3启动子处H3K27me3的富集显著低于v1启动子。此外，EZH2抑制剂会增加卵巢中全长FADS2 v1的表达和多不饱和脂肪酸（PUFA）的丰度。

图1：EZH2对FADS2转录变体的差异化调控

临床数据显示，FADS2 v1/v2比值高与卵巢癌患者预后不良相关。通过shRNA或抑制剂靶向FADS2可降低EZH2水平，并使癌细胞对EZH2抑制剂敏感。体内外实验均证实，联合抑制EZH2和FADS2能诱导线粒体和能量应激，协同抑制肿瘤生长。

图2：联合靶向EZH2和FADS2增强对卵巢癌的抑制效果

机制研究方面，4D-DIA蛋白质组学、Seahorse实验等显示，联合治疗会抑制线粒体氧化磷酸化，减少ATP生成，激活AMPK信号通路，进而抑制mTOR介导的蛋白质合成，导致细胞周期停滞。同时，联合治疗还会下调Notch信号通路，协同抑制肿瘤进展。

图3：EZH2和FADS2的双重抑制改变卵巢癌细胞的蛋白质组学特征

图4：联合靶向EZH2和FADS2损害卵巢癌细胞的线粒体功能

综上所述，这项研究揭示了EZH2通过差异化调控FADS2，在卵巢癌中形成代谢 vulnerability的机制。EZH2抑制会增加FADS2全长异构体的比例，而同时抑制EZH2和FADS2能通过诱导线粒体功能障碍和能量应激，产生更显著的抗肿瘤效果。这一发现不仅建立了表观遗传修饰与脂肪酸代谢之间的联系，更为卵巢癌提供了一种潜在的联合治疗策略，有望为临床治疗带来新的突破，让更多卵巢癌患者看到生存的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Guo Z, Wang Y, Song J, et al. Differential regulation of FADS2 by EZH2 reveals a metabolic vulnerability in ovarian cancer treatment.EBioMedicine. Published online August 15, 2025. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105879

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