复旦大学发表最新Nature子刊论文

来源：生物世界 2025-08-26 17:44

这项研究表明，α-酮戊二酸（α-KG）通过 AMPK 翻译与能量感知相关联，并提出靶向 α-KG-YBX1 依赖的 AMPK 翻译，能够使人类癌细胞对能量应激更敏感，从而用于癌症治疗。

代谢失调是癌症的一个显著特征。会经历代谢重塑，以维持生物合成，从而在氧气和营养物质有限的恶劣肿瘤微环境中生存下来，并逃避监视或药物治疗。

在癌症代谢适应应激的过程中，一种不可或缺的调控因子是AMPK，它也被称为能量感应器。AMPK 的激活会抑制脂质和蛋白质合成，刺激葡萄糖摄取、脂肪酸氧化以及线粒体和溶酶体的生成，共同维持能量和氧化还原平衡。AMPK 的失活则会抑制体内肿瘤的进展。因此，阻断 AMPK 激活以使癌细胞失去能量感知，可能在能量应激条件下从功能上抑制肿瘤生长，然而，目前尚缺乏可行的治疗策略来实现这一目标。

2025 年 8 月 22 日，复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明团队联合中国科学院分子细胞卓越科学创新中心/西湖大学季红斌团队（米雯、薛云为共同第一作者）在Nature Chemical Biology期刊发表了题为： -ketoglutarate dictates AMPK protein synthesis for energy sensing in human cancers的研究论文。

该研究发现，代谢物 -酮戊二酸（ -KG）通过TET-YBX1信号轴调控 AMPK 蛋白的合成，进而调控人类特有的癌细胞能量感知能力并抵抗双硫死亡（Disulfidptosis）。 因此，缺乏 -KG 的癌细胞在能量应激推荐下无法激活 AMPK，导致NADPH 耗竭并引发双硫死亡。这些发现为开发靶向 AMPK 以增强癌细胞对能量应激敏感性的癌症疗法奠定了基础。

能量感应器 AMPK 在应激条件下促进的存活，然而，如何阻止 AMPK 的激活以抑制肿瘤进展，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，代谢物 -酮戊二酸（ -KG）通过 TET-YBX1 信号轴调控AMPK的翻译和 AMPK 蛋白的合成，这一机制可用于增强人类癌细胞对能量应激的敏感性。

缺乏 -KG的细胞在葡萄糖饥饿条件下无法激活 AMPK，这会导致细胞质中NADPH 耗竭以及由此引发的二硫键交联和细胞骨架重塑介导的细胞死亡 双硫死亡（Disulfidptosis）。

从机制上来说， -KG 不足会抑制 TET 依赖性转录YBX1，而 YBX1 是一种 RNA 结合蛋白，对人类特有的 AMPK 蛋白合成是必需的。同样， -KG的竞争性类似物，包括琥珀酸（succinate）和衣康酸（itaconate），也会抑制 YBX1-AMPK 信号轴，并使癌细胞对葡萄糖剥夺更加敏感。

最后，同时靶向致癌的 YBX1 和 GLUT1（葡萄糖转运体）可造成合成致死效应，并在体内抑制肿瘤生长。

总的来说，这项研究表明， -酮戊二酸（ -KG）通过 AMPK 翻译与能量感知相关联，并提出靶向 -KG-YBX1 依赖的 AMPK 翻译，能够使人类癌细胞对能量应激更敏感，从而用于癌症治疗。

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