STTT：谁动了T细胞的DHA？复旦团队发现肝癌新机制，TACC3促进肿瘤消耗亚油酸，损害CD8阳性T细胞的毒性

STTT：谁动了T细胞的DHA？复旦团队发现肝癌新机制，TACC3促进肿瘤消耗亚油酸，损害CD8阳性T细胞的毒性

来源：奇点糕 2025-09-01 09:56

本研究的核心发现是TACC3通过重编程脂质代谢，抑制了CD8+T细胞的抗肿瘤功能，从而导致HCC对免疫治疗的耐药。

上海复旦大学贾户亮、钦伦秀、陈迪宇等人发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志的最新论文，揪出了抢走T细胞补品、为治疗捣乱的 歹徒 。

他们发现，肝（HCC）细胞表达的转化酸性卷曲螺旋蛋白3（TACC3）能够通过稳定关键代谢酶的表达，促进肿瘤里多不饱和脂肪酸的代谢，从而降低DHA水平，削弱肿瘤浸润CD8+T细胞的细胞毒性，打造免疫抑制肿瘤微环境，进而削弱免疫治疗的效果。靶向肝脏TACC3的治疗策略能够显著提高HCC小鼠对免疫治疗的反应，改善生存。

论文首页截图

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡率最高的之一。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为HCC的治疗带来了突破，尤其是针对PD-1/PD-L1的免疫疗法，但治疗效果并非在所有患者中都能显著体现，尤其是对于部分免疫耐药的患者，免疫治疗的效果有限。因此，揭示免疫耐药的机制，寻找新的治疗靶点，是当前亟待解决的科学问题。

在这项研究中，研究团队首先分析了国际癌症基因组联盟（ICGC-LIHC）数据集和七个GEO数据集（GSE14520、GSE36376、GSE25097、GSE54236、GSE36411、GSE64041、GSE98620）里的差异表达基因，通过这些数据识别导致HCC免疫疗法耐药性和进展的潜在驱动基因。结果显示，TACC3是免疫治疗耐药中最具潜力的候选基因之一。

研究团队从临床获取了20例接受免疫治疗的HCC患者活检样本，对TACC3这一 不速之客 的身份进行了确认。他们发现，TACC3在免疫治疗耐药的HCC患者中明显上调，并且其肿瘤表达水平与患者的肿瘤临床分期、组织学分级提高相关，与总生存期、无复发生存期、无进展生存期较差相关。

接着，结合基因敲除实验，研究者们对HCC小鼠模型的肿瘤微环境组成进行分析，发现TACC3是HCC细胞表达的免疫负调节因子，通过阻碍肿瘤CD8+T细胞的浸润和功能，导致HCC肿瘤微环境的免疫细胞组成发生改变，使肿瘤倾向于免疫抑制状态。scRNA-seq分析结果显示，TACC3水平与PD-1、CTLA-4等免疫检查点、免疫抑制性细胞水平呈正相关，而与NK细胞、CD8+效应T细胞等细胞毒性免疫细胞的浸润呈负相关。

进一步研究表明，TACC3使坏的方式，是对HCC肿瘤微环境的代谢进行重塑，剥夺CD8+T细胞的营养补给亚油酸（DHA）。

具体来看，HCC细胞中，TACC3与两种RNA结合蛋白LARP1、PABPC1共同作用，可以帮助稳定脂肪酸CoA合成酶4（ACSL4）的mRNA，增加ACSL4的表达；ACSL4作为关键酶，负责将DHA等多不饱和脂肪酸（PUFA）转化为脂肪酸-CoA；于是在TACC3的推动下，PUFA代谢加速，导致HCC细胞内和肿瘤微环境中DHA的含量降低，进而损害了CD8+T细胞的肿瘤清除能力，协助逃逸，让T细胞在免疫治疗下有心而无力。

而通过改变TACC3的表达，可以恢复DHA水平，增强CD8+T细胞的抗肿瘤能力。

基于这一机制，研究者们设计了针对TACC3的干预策略，开发了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的小干扰RNA（siRNA）药物，GalNAc siTACC3。其中，GalNAc因与肝细胞表面的去半乳糖蛋白受体具有高亲和力，被广泛用于开发肝脏靶向药物载体。

研究结果显示，GalNAc siTACC3能够通过肝脏特异性输送有效抑制TACC3的表达，与PD-1抑制剂联合使用具有协同效果。HCC小鼠实验中，GalNAc siTACC3能够显著改善免疫治疗效果，提高CD8+T细胞的抗肿瘤活性，推动TME由免疫 冷 肿瘤转变为免疫 热 肿瘤。这一联合治疗不仅能够抑制HCC小鼠肿瘤的生长，还延长了小鼠的生存期。

本研究的核心发现是TACC3通过重编程脂质代谢，抑制了CD8+T细胞的抗肿瘤功能，从而导致HCC对免疫治疗的耐药。

这为HCC免疫治疗的优化提供了新的视角，表明TACC3不仅是HCC免疫治疗耐药的潜在生物标志物，还为未来的开辟了新的方向。结合GalNAc siTACC3与PD-1抑制剂的联合治疗策略，预示着HCC治疗的新机遇，尤其是对于那些传统免疫治疗反应较差的患者，可能为其带来更为有效的治疗选择。

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