东南大学发表最新Cell子刊论文 |
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来源:生物世界 2025-09-01 09:40
该研究开发了一种药物-多肽偶联物递送系统,该系统利用胰腺癌中过表达的酶来触发细胞内纳米纤维的自组装。是一种高度致命的,总体 5 年生存率不足 10%。手术干预是胰腺癌唯一可能治愈的治疗方法,但其预后仍然不佳。此外,只有不到 20%的患者适合进行手术切除。因此,化疗(例如辅助化疗、新辅助化疗或全身化疗)在胰腺癌治疗中发挥着越来越重要的作用。
作用于细胞核的化疗药物,是治疗胰腺癌的高效药物,但清除作用以及的核孔尺寸较小,这两大障碍显著降低了这些药物或其纳米制剂的递送效率。
2025 年 8 月 22 日,东南大学梁高林教授团队在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为:Intracellular nanofiber formation triggers nuclear fragmentation to enhance chemotherapeutic effect of camptothecin的研究论文。
该研究开发了一种药物-多肽偶联物递送系统,该系统利用胰腺癌中过表达的酶来触发细胞内纳米纤维的自组装,这些纳米纤维破坏了细胞核的完整性,使化疗药物药物喜树碱(CPT)积累量显著增加,同时避开了全身免疫系统的检测。
更重要的是,除了胰腺癌,这种策略还可应用于其他难以治疗的肿瘤,例如胶质母细胞瘤、三阴性,这些肿瘤的细胞核递送一直是个难题。此外,通过模块化替换酶响应基序和治疗有效载荷,该平台还能够将药物、基因编辑器或放射性核素直接递送至细胞核。
作用于细胞核的药物(例如吉西他滨、5-和喜树碱等),通过影响核酸生物合成、破坏 DNA 或干扰转录过程发挥抗肿瘤活性,仍是胰腺癌一线化疗中最常见的选择。然而,这些传统药物往往伴有严重的脱靶毒性,且众所周知的耐药性极大地限制了其应用。为了解决这些问题,研究人员开发了能够将化疗药物递送至肿瘤部位的纳米载体。然而,大多数已报道的纳米载体只能将这些治疗剂递送至癌细胞的细胞质,而非细胞核。由于核作用药物的疗效取决于其能否定位到细胞核内,因此,在肿瘤学领域,开发能够实现精确核靶向的给药系统已成为当务之急。
目前,已有几种策略被报道用于核内递送,包括被动扩散、主动核转运以及核膜开放。传统的被动扩散策略能让少量的小分子或纳米材料进入细胞核,但由于癌细胞核孔的尺寸较小(约 10 纳米),其效果不佳。或者,通过在药物分子或其纳米制剂上添加核定位信号(NLS)来促进其向细胞核内的运输。核定位信号(NLS)通常带有正电荷,以增强其与带负电荷的 DNA 的亲和力,从而使这些 NLS-药物偶联物更容易被单核吞噬细胞系统捕获。最近有研究提出了核膜开放策略,这种方法可以通过外源性刺激(例如热和光照射)破坏核膜的完整性,从而促进小分子药物或纳米药物进入细胞核。然而,这种策略的临床应用可能会受到外源性刺激生物相容性低或组织穿透深度有限的阻碍。
在这项新研究中,研究团队理性设计了一种药物-多肽偶联物 Asp-Thr-Lys-Thr-Gly-Pro-Ala-Lys(SA-CPT)-Phe-Phe-Nap(简称1-CPT-Nap)。该偶联物在成纤维细胞活化蛋白 (FAP )和羧酸酯酶的激活下,可释放喜树碱(CPT)并在细胞内形成Ala-Lys(SA)-Phe-Phe-Nap(简称2-Nap)纳米纤维。原位生成的 2-Nap 纳米纤维通过诱导细胞周期 G2/M 期阻滞并引发核碎裂,促进更多喜树碱进入细胞核。
细胞实验表明,2-Nap 纳米纤维诱导的核碎裂使喜树碱入核效率提升了 1.8 倍。动物实验显示,1-CPT-Nap 对胰腺癌小鼠模型的抗肿瘤疗效是游离喜树碱的 1.5 倍。这种基于细胞内酶响应性纳米纤维生成的新策略,为增强化疗药物的细胞核内递送提供了创新解决方案。研究团队表示,预期 1-CPT-Nap 未来有望进入临床试验阶段。
这项研究通过利用肿瘤特异性生物化学作为药物释放的触发因素,实现了超分子材料设计与临床肿瘤学之间的衔接 这是迈向个性化、精准纳米医学的关键进展。
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