Nature Materials：程强/魏妥团队开发新型LNP，将mRNA精准送达肺/肝/脾/胸腺/骨骼，实现器官精准先导编辑

Nature Materials：程强/魏妥团队开发新型LNP，将mRNA精准送达肺/肝/脾/胸腺/骨骼，实现器官精准先导编辑

来源：生物世界 2025-09-03 09:59

PILOT 平台提供了一种可预测的方法学用于理性设计器官/组织特异性靶向的脂质纳米颗粒（LNP）有助于改进基于 mRNA 的基因编辑疗法的开发。

随着mRNA及其递送载体脂质纳米颗粒（LNP）的发展，将基因药物递送至肝脏已在临床上取得显著成功，LNP 具有高效性、生物相容性以及可重复给药的优点，有望改变当前的疾病治疗格局。然而，由于全身系统性给药后 LNP 倾向于在肝脏中积聚，难以实现器官/组织及细胞特异性递送，这也成为了基于 LNP 的基因治疗的广泛应用的主要瓶颈。

2025 年 9 月 1 日，北京大学未来技术学院程强团队与中国科学院动物研究所魏妥团队合作，在Nature Materials期刊发表了题为：Tissue-specific mRNA delivery and prime editing with peptide ionizable lipid nanoparticles的研究论文【1】。

该研究将两大类生物材料 多肽（Peptide）和可电离脂质（Ionizable Lipid）相结合，创造出新型的多肽可电离脂质（Peptide-Ionizable Lipid，PIL）材料，进而建立了一种多肽可电离脂质驱动的器官靶向平台 PILOT，基于该平台的 LNP 能够实现器官特异性和器官可调控的 mRNA 递包括特异性靶向肺、肝脏、脾脏、胸腺和骨骼。特别是，向肝脏递送 mRNA 的效果和安全性方面与美国 批准的制剂相当。此外，该研究开发的肝脏 PILOT LNP和肺PILOT LNP，能够高效共递送先导编辑组分（PEmax mRNA 和 epegRNA），分别实现了对肝脏和肺部的高效先导编辑。

PILOT 平台提供了一种可预测的方法学用于理性设计器官/组织特异性靶向的脂质纳米颗粒（LNP）有助于改进基于 mRNA 的基因编辑疗法的开发。

为了满足肝脏以外器官/组织的治疗需求，研究人员已投入大量精力对 mRNA-LNP 进行工程改造，以使其能够到达肝脏以外的目标，包括使用配体偶联、组分优化、新型可电离脂质开发，以及直接向眼球等器官注射 LNP。

可电离脂质作为 LNP 配方中的关键组分，决定了纳米颗粒的效力和器官选择性，并且已被广泛研究用于靶向 mRNA 递送。通过组合化学对脂质结构进行定制，研究人员发现了发现了能够借助高通量筛选、条形码技术或机器学习辅助评估不同器官递送能力的可电离脂质。尽管如此，有限的化学反应与组合合成和高通量筛选过程相兼容，而脂质的化学结构仍需要更大的结构灵活性和多样性。此外，由于缺乏设计标准，要可预测且理性设计用于向肝外组织递送的可电离脂质，仍相当具有挑战性。

多肽（Peptide）是由酰胺键连接的短的、序列确定的氨基酸链。鉴于氨基酸含有多种具有不同物理化学性质和功能的侧链，多肽具有很大的设计灵活性。研究团队探索了将两大类生物材料 多肽（Peptide）和可电离脂质（Ionizable Lipid）相结合，进而创造一种新型的多肽可电离脂质（PIL）材料，这种新型材料继承了其来源双方的结构特征，从而拓展了可电离脂质的化学设计空间。

传统的脂质组合合成是通过液相反应进行的，而这需要大量的反应后处理和纯化工作，不利于生产 PIL。固相支持合成（SPSS）提供了一种新思路，与液相合成相比，SPSS 系统具有模块化、可定制化、精度高以及更简单、更快等优点。在 SPSS 过程中，氨基酸构件依次在固体支持物上组装，多余的反应物很容易被冲洗掉，无需对反应中间体进行繁琐的纯化处理。此外，用于 SPSS 的构建模块的数量和功能极大地拓展了脂质设计的维度。因此，研究团队目标是开发一种 SPSS 方法，以实现具有高度结构多样性的 PIL 的模块化合成，并且要了解设计用于器官靶向 mRNA 递送的可电离脂质是否有价值的结构标准。

在这项最新研究中，研究团队开发了一个多肽可电离脂质（PIL）驱动的器官靶向平台 PILOT，该平台可实现器官特异性和器官可调控的 mRNA 递送。

研究团队通过固相支持合成（SPSS）方法模块化合成了120 多种结构多样的多肽可电离脂质（PIL），其由天然氨基酸（或其他功能性模块）与人工烷基化可电离 Fmoc 保护氨基酸（AIFA）组成。

体内初步筛选发现，含赖氨酸（lysine）或 2,4-二氨基丁酸（Dab），且饱和烷基链长度为 12、AIFA 数值为 3-5 的 PIL，能够实现最优的蛋白质表达。其中，a12Dab4 PIL 向肝脏中递送的 mRNA 表达水平显著高于美国 FDA 批准的 LNP 中使用的可电离脂质ALC-0315，且在高 mRNA 剂量下表现出相当的安全性。

构效关系（SAR）和构选关系（SSR）分析表明，烷基链和类型、AIFA 模块数量、侧链长度以及 N 端或 C 端的修饰，对 PIL 的效力和器官选择性具有调控作用。重要的是，研究团队发现了一种可扩展的氨基酸修饰策略，用于设计 PIL，以实现通过 LNP 进行可调控且可预测的 mRNA 递送。

具体来说

赖氨酸/精氨酸修饰 实现 mRNA 的肺靶向递送；

半胱氨酸/组氨酸/酪氨酸/苯丙氨酸修饰 实现mRNA 的肝靶向递送；

谷氨酸/天冬氨酸/脯氨酸/色氨酸修饰及 N -乙酰化赖氨酸/精氨酸修饰 实现mRNA 的脾脏特异性递送；

赖氨酸-酪氨酸二肽的加入 显著提升 mRNA 的胸腺靶向递送；

阿仑膦酸（Ale）的加入 显著提升mRNA 的骨骼靶向递送。

利用 PILOT 平台开发的PILOT-LNP 介导了有效的 Cre mRNA 递送，并在特定靶组织中实现了基因编辑。研究团队使用肝脏 PILOT-LNP 和肺 PILOT-LNP 分别一体化 一体化 共递送先导编辑组分（PEmax mRNA 和 epegRNA），分别在肝脏（编辑效率为 13.1%）和肺部（编辑效率为 7.4%）实现了有效且特异性的先导编辑。

总的来说，该研究提出的通用设计策略为开发器官靶向的可电离脂质提供了新的结构标准，研究中展示的 PILOT LNP 平台在器官特异性先导编辑疗法开发中具有巨大潜力。

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值得一提的是，Nature Materials期刊同期背靠背发表了来自清华大学邵玥副教授、高华健院士团队的题为：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery的研究论文【2】。

该研究开发了一种多肽编码的器官选择性靶向（peptide-encoded organ-selective targeting，POST）方法，通过利用特定氨基酸序列对 LNP 进行表面工程化模块调控，实现全身给药后将 mRNA 向肝外器官的高效特异性递送。

POST 系统的器官选择性靶向源于多肽修饰 LNP 表面形成的特异性蛋白冠，其核心机制是通过多肽序列与血浆蛋白结合亲和力的力学优化实现靶向调控。该研究显著拓宽了器官靶向递送的适用范围与功能多样性，为精准递送系统的理性设计提供了可编程框架。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41563-025-02320-9

2. https://www.nature.com/articles/s41563-025-02331-6

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