《免疫》：中科院/浙江大学/苏州大学团队联合发现，Aβ会破坏线粒体DNA，激发神经炎症！

来源：奇点糕 2025-09-05 09:41

这项研究提供了一条由Aβ诱导的线粒体氧化应激开启的神经炎症发展通路，确定了Z-DNA-ZBP1-RIPK1轴在AD中的关键作用。

神经炎症是（AD）的驱动机制之一， 淀粉样蛋白（A ）积累引发的氧化应激可以诱发神经炎症，当A 嵌入线粒体膜时，会破坏线粒体功能，或者通过与晚期糖基化终产物受体（RAGE）结合激活下游信号通路，从而诱导氧化应激。由于线粒体DNA（mtDNA）靠近电子传递链，因此特别容易受到氧化损伤，这种损伤在AD相关脑组织中已经被发现过。

氧化的mtDNA可能被DNA糖基化酶修复，也可能被线粒体核酸酶切割成片段，然后释放到细胞质中，被受体识别后激活先天。在AD中，A 就可以促使小胶质细胞释放mtDNA片段，激活cGAS STING通路，启动炎症反应。

由于mtDNA是闭环结构，没有自由的DNA末端，切割后产生的片段可能会具有奇怪的形状。Z-DNA就是其中一种非常规构象，呈左手螺旋结构，能够与Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）结合。已经有大量研究表明，ZBP1在多个系统中都能够通过识别Z-核酸，引起免疫反应，但它是否参与了AD中神经炎症的发展还不清楚。

在今天的《免疫》杂志上，中国科学院上海有机化学研究所、浙江大学良渚实验室和苏州大学附属第一医院的研究人员发表了一项最新成果，他们确认，A 诱导的氧化应激也会让氧化的mtDNA片段Z-DNA被释放到细胞质中，与ZBP1结合后，激活受体相互作用蛋白激酶（RIPK1），诱导促因子表达和炎症信号。

Zbp1的缺失或者RIPK1的抑制在小鼠中成功减轻了AD相关神经炎症、A 病理和行为缺陷。研究表明了ZBP1-RIPK1轴是AD相关神经炎症的关键通路，提供了一个新的潜在治疗靶点。

研究人员在5xFAD小鼠和人类AD患者的脑组织中都检测到了小胶质细胞ZBP1的表达显著升高，RNA测序也显示，ZBP1和其他一些干扰素刺激基因表达都有所上调。通过免疫染色等方式，研究人员观察到ZBP1主要在小胶质细胞中表达，且聚集在A 斑块周围。A 诱导小胶质细胞产生1型干扰素信号，激活了ZBP1。

缺失Zbp1的AD小鼠大脑中炎症基因表达显著降低，小胶质细胞和星形胶质细胞的活化也减少，A 斑块缩小，此外，小鼠的焦虑、探索行为和筑巢能力的缺陷都得到改善，接近普通小鼠的水平。

ZBP1有两个N端Z 结构域，分别能够结合Z-DNA和Z-RNA，研究人员截短Z 结构域后，ZBP1就丧失了诱导炎症基因表达的能力，并且抗体检测显示出Z-核酸在小鼠和人类AD脑组织，主要是小胶质细胞中的积累，以及ZBP1与Z-核酸结合后的复合物。

因此，他们分别对Z-DNA和Z-RNA进行了验证，免疫共沉淀实验显示出ZBP1与Z-DNA的结合。

如前面所说的，A 会引发mtDNA的氧化应激，研究人员这次也发现，A 刺激会增加小胶质细胞中的线粒体活性氧，伴随着mtDNA氧化水平的显著升高，具体表现为8-氧代鸟嘌呤修饰的mtDNA大量增加，使得mtDNA从B型构象转变化Z型构象。

氧化的mtDNA被线粒体核酸酶切割成了约500-800bp的片段，而A 除了诱导氧化应激外，还诱导了线粒体通透性转换孔（mPTP）和电压依赖性阴离子通道（VDAC）开放，让mtDNA片段泄漏。使用通道抑制剂则可以阻止这种泄露，并且RIPK1、cGAS-STING和NLRP3炎症小体信号也被抑制。

ZBP1的RHIM1结构域对于信号转导至关重要，此前的研究显示，ZBP1会通过RHIM1结构域与含RHIM的蛋白RIPK1和RIPK3发生同型相互作用，激活先天性免疫信号通路。分别对RIPK1和RIPK3进行特异性敲除确定了本研究中与ZBP1结合的是RIPK1。

尽管从顺序上来看，线粒体氧化应激使得mtDNA被切割，形成Z-DNA片段，与ZBP1结合，激活下游的RIPK1，促进炎症，但研究人员额外发现，RIPK1不仅是ZBP1信号的下游，它还能反向增强ZBP1表达，形成一个正反馈环。

通过D138N突变使RIPK1失活后，AD小鼠大脑中有133个基因的表达恢复正常，炎症因子表达下降，小胶质细胞和星形胶质细胞活化减少，A 斑块也减少，小鼠的行为缺陷改善与缺失Zbp1的AD小鼠一致。

综上所述，这项研究提供了一条由A 诱导的线粒体氧化应激开启的神经炎症发展通路，确定了Z-DNA-ZBP1-RIPK1轴在AD中的关键作用。目前，已经有几款RIPK1在神经退行性疾病和外周炎症疾病患者中开展了早期临床试验，为靶向RIPK1的AD治疗提供了临床转化的空间。

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