《细胞·代谢》:中国人民解放军第四军医大学团队发现,限制含硫氨基酸摄入或可改善自闭症相关社交障碍! |
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《细胞·代谢》:中国人民解放军第四军医大学团队发现,限制含硫氨基酸摄入或可改善自闭症相关社交障碍!
来源:奇点糕 2025-09-07 15:32
研究人员在两种典型的自闭症小鼠模型以及人类神经元中发现,前扣带皮层(ACC)存在线粒体功能障碍,导致细胞内活性氧升高和代谢紊乱。自闭症谱系障碍(ASD)的多种表现中,社交是最主要的核心症状,但目前尚缺乏有效的治疗方法。研究认为,大脑中社交相关脑区的突触缺陷在社交功能障碍方面起着关键作用,主要是静息态突触数量增加或兴奋性-抑制性(E-I)神经传递功能的缺失。
过去十年的研究也已经发现了数百个与ASD相关的风险基因,其中许多就与突触发育或功能异常有关。因此,阐明ASD相关突触功能障碍与社交功能障碍之间的细胞内机制至关重要。
在最近的《细胞 代谢》杂志上,中国人民解放军第四军医大学的研究团队发表最新研究成果[1],他们在两种典型的自闭症小鼠模型以及人类神经元中发现,前扣带皮层(ACC)存在线粒体功能障碍,导致细胞内活性氧升高和代谢紊乱。
代谢组学分析发现,硫氨基酸代谢异常导致了硫化氢在脑内积累过多。过量的硫化氢引起突触蛋白的硫化氢修饰,尤其是代谢型谷氨酸受体mGluR5,破坏了它与骨架蛋白Homer1的结合,导致突触传导障碍和社交功能障碍。
通过抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫氨基酸限制性饮食,或者直接阻断硫化氢的合成,都能够改善突触传导障碍和社交功能障碍。这一结果为ASD的代谢治疗提供了新的思路和潜在靶点。
为了研究ASD相关神经元的线粒体变化,研究人员使用Shank3b / 和Fmr1 /y两种模式小鼠,观察了它们的ACC中与ASD有关的神经元的线粒体变化。结果显示,线粒体的长径显著缩短,数量也减少,在突触部位更加明显。
此外,线粒体的基本功能 呼吸链作用的酶活性也发生异常,细胞内活性氧水平升高,氧化应激损伤增加。对耗氧率的检测也显示出线粒体呼吸功能受损。这些变化在小鼠出生后第3周开始显现,表明了发育期的代谢异常可能与ASD症状相关。
对ACC的代谢组学分析显示,有58种代谢物上调,其中14种与氨基酸代谢相关,研究人员注意到了胱硫醚和甲硫氨酸,它们参与硫氨基酸代谢,代谢产物硫化氢是一种公认的气体神经递质,并具有潜在的突触功能调节潜力。研究人员也确实检测到了硫化氢和硫化氢合成关键酶的升高。
在除ACC之外的几个与社交有关的脑区,如基底外侧杏仁核和内侧前额叶皮层中,以及血液中,都检测到了高水平的硫化氢。
研究人员在体外实验中直接用硫化氢处理ACC组织,观察到了兴奋性突触电流被抑制和长时程抑制。在小鼠中模拟慢性硫化氢升高时,神经元会表现出树突分支减少,突触棘形态异常,突触蛋白PSD-95、Homer1和GluR1等表达下降,E/I比值失衡,长时程增强受损,社交能力和社交新奇性显著下降。
通过抑制硫化氢合成酶的活性,降低硫化氢水平后,上述的一系列异常和社交功能障碍都得到改善。
为了搞清楚高水平的硫化氢如何影响ASD相关神经元的突触功能,研究人员重点关注了硫巯基化过程,这是硫化氢信号传递的关键过程,他们发现,ASD小鼠ACC中硫巯基化显著增加,有1210个蛋白的1986个硫巯基化位点显著上调,在两种ASD小鼠中,突触蛋白如mGluR5的硫巯基化是共有的特征性变化。
广泛存在于突触后膜的mGluR5参与调节兴奋性神经传导和突触可塑性,此前很多研究认为,mGluR5功能异常与社交障碍密切相关。在这次的研究中,研究人员鉴定出了3个进化上高度保守的mGluR5硫巯基化位点,并且硫化氢与mGluR5具有高亲和力,表明硫化氢可以直接和mGluR5结合并诱导硫巯基化。
构建了3个位点的突变体后,硫巯基化修饰被阻断,此时mGluR5与Homer1的结合增加,突触支架结构恢复,突触可塑性改善,小鼠的社交能力和社交新奇性也随之改善。
基于此,研究人员又尝试了两种可以降低硫化氢的干预方法 抗氧化剂NAC和硫氨基酸限制性饮食,在两种ASD小鼠中均成功改善了小鼠的突触结构和功能,以及社交功能障碍。
最后,研究人员使用ASD患者来源的诱导性多能衍生的神经元,也验证了硫化氢水平的升高,mGluR5在3个位点上的硫巯基化修饰,以及突触蛋白表达下降、树突分支减少、长时程增强受损等功能障碍,而NAC成功逆转了这些异常。
综上所述,这项研究揭示了一个可能贯穿多种ASD模型的共同机制,即线粒体功能障碍引发硫化氢代谢异常,进而通过mGluR5硫巯基化修饰导致突触功能障碍和社交功能障碍。研究也提供了针对这一机制的潜在干预方法,例如抗氧化剂NAC或硫氨基酸限制性饮食,核心在于抑制过量硫化氢生成,为ASD的治疗提供了新的代谢干预思路。
参考文献:
[1] Panpan Xian, Mengmeng Wang, Rougang Xie, et al. Mitochondrial dysfunction reveals H2S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for autism-associated social defects. Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.08.003
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